Кнс 2: Парафины нефтяные. Метод определения цвета на колориметре КНС-2 – РТС-тендер
Парафины нефтяные. Метод определения цвета на колориметре КНС-2 – РТС-тендер
ГОСТ 25337-82
Группа Б49
ОКСТУ 0209
Дата введения 1983-07-01
1. РАЗРАБОТАН И ВНЕСЕН Министерством нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности
РАЗРАБОТЧИКИ
А.Н.Переверзев, Р.А.Мартиросов, Г.И.Успенский, В.П.Гладышев, Л.П.Переверзева, Н.Ф.Ковалева, B.C.Иванов, А.Г.Муравьев, П.А.Меньков, В.Н.Логинов
2. УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Государственного комитета СССР по стандартам от 16.07.82 N 2702
Изменение N 2 принято Межгосударственным Советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 7 от 26.04.95)
За принятие проголосовали:
Наименование государства | Наименование национального органа по стандартизации |
Республика Белоруссия | Госстандарт Белоруссии |
Российская Федерация | Госстандарт России |
Республика Узбекистан | Узгосстандарт |
Украина | Госстандарт Украины |
3. ССЫЛОЧНЫЕ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИЕ ДОКУМЕНТЫ
4. Ограничение срока действия снято по протоколу Межгосударственного Совета по стандартизации, метрологии и сертификации (ИУС 2-93)
5. ПЕРЕИЗДАНИЕ (март 1998 г.) с Изменениями N 1, 2, утвержденными в октябре 1987 г., августе 1995 г. (ИУС 1-88, 11-95)
Настоящий стандарт устанавливает метод определения цвета твердых нефтяных парафинов на колориметре КНС-2.
Сущность метода заключается в визуальном сравнении цвета определенного объема расплавленного парафина с цветом стандартных светофильтров цветовой шкалы колориметра КНС-2.
1. АППАРАТУРА, РЕАКТИВЫ И МАТЕРИАЛЫ
Колориметр типа КНС-2 (черт.1, 2). Значения координат цветности шкалы приведены в приложении.
Черт.1 Оптическая схема колориметра КНС-2
1 — осветитель; 2 — конденсатор; 3 — переменная диафрагма; 4 — зеркало; 5, 7 — защитное стекло; 6 — кювета; 8, 10 — призма; 9 — матовое стекло; 11 — светофильтр дневного света; 12 — диафрагма; 13 — окуляр; 14 — выходной зрачок; 15 — эталонный канал; 16 — блок барабанов со светофильтрами; 17- нагреватель кюветы; 18 — блок питания
Черт.1
Черт.2 Общий вид колориметра КНС-2
1 — кювета;
2 — визирное окно; 3 — каретка; 4 — окуляр; 5 — зеркало; 6, 12 — кожух; 7 — диафрагма; 8 — осветитель; 9 — крышка; 10 — блок светофильтров; 11 — рукоятка; 13, 17 — тумблер; 14 — корпус; 15 — эталонный канал; 16 — призма
Черт.2
Стакан номинальной вместимостью не менее 250 см в любом исполнении по ГОСТ 25336 или стакан 3 (4, 5) по ГОСТ 9147.
Термометры по нормативной документации.
Нефрас-С50/170 по ГОСТ 8505.
Любой бесцветный бензин или бензиновые алкилатные фракции (для мойки кюветы).
Вода дистиллированная с рН 5,4-6,6.
Спирт этиловый ректификованный технический по ГОСТ 18300.
Бумага фильтровальная лабораторная марок ФНБ или ФНС по ГОСТ 12026.
(Измененная редакция, Изм. N 2).
2. ПОДГОТОВКА К ИСПЫТАНИЮ
2.1. Проверяют чистоту оптических стекол прибора и кюветы. При необходимости кювету промывают бензином и сушат струей чистого сухого воздуха. Оптические стекла промывают спиртом и протирают чистой, неворсистой салфеткой.
2.2. Чистую сухую кювету устанавливают в прибор. Включают колориметр в электросеть, при этом включаются зеленая и красная индикаторные лампочки. Зеленая индикаторная лампочка сигнализирует о включении прибора в электрическую сеть, красная — о включении кюветы на термостатирование. При достижении рабочей температуры кюветы красная лампочка автоматически отключается. Периодическое включение и выключение красной лампочки сигнализирует о поддержании в кювете температуры (75±5) °С.
2.3. Пробу парафина в количестве 130-140 г (для одного определения) помещают в химический стакан и расплавляют в термостате или масляной бане при (90±5) °С. Периодически пробу парафина перемешивают термометром или стеклянной палочкой до полного расплавления. Если расплавленная проба парафина мутная или содержит механические примеси, мешающие определению цвета, ее фильтруют через фильтровальную бумагу. Допускается фильтровать парафин под вакуумом. Температура пробы парафина перед заливом в кювету колориметра должна быть (75±2) °С.
3. ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЯ
3.1. После прогрева кюветы ее быстро выдвигают из гнезда колориметра, заливают в кювету расплавленный парафин до верхнего среза выемки расширенной части кюветы и устанавливают кювету в рабочее положение. Нажатием на рычаг каретки опускают ее в нижнее положение так, чтобы защитное стекло было погружено в испытуемый продукт. После достижения в кювете рабочей температуры (красная лампочка отключена) приступают к определению цвета.
3.2. С помощью рукоятки вращают барабан со светофильтрами и, наблюдая в окуляр, вводят в эталонный канал поочередно светофильтры (начиная с нулевого) до тех пор, пока цветовые поля испытуемого парафина и светофильтра совпадут или пока цвет испытуемого парафина будет находиться между цветовыми оттенками двух близлежащих светофильтров. Проводят два последовательных определения.
4. ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ
4.1. Цвет парафина выражают в условных единицах (условных марках), соответствующих номеру светофильтра цветовой шкалы колориметра КНС-2 (приложение).
4.2. Если парафин имеет промежуточный цвет двух светофильтров, за результат испытания принимают цвет по светофильтру с более интенсивной окраской. Если проба парафина была профильтрована, в документе о качестве необходимо записать: «Проба профильтрована через фильтровальную бумагу».
4.3, 4.3.1, 4.4, 4.4.1 (Исключены, Изм. N 1).
5. ТОЧНОСТЬ МЕТОДА ИСПЫТАНИЙ
5.1. Сходимость
Два результата испытания, полученные одним исполнителем, признаются достоверными (с 95%-ной доверительной вероятностью), если расхождение между ними не превышает одну условную единицу цветовой шкалы колориметра КНС-2.
5.2. Воспроизводимость
Два результата испытаний, полученные в двух разных лабораториях, признаются достоверными (с 95%-ной доверительной вероятностью), если расхождение между ними не превышает двух условных единиц цветовой шкалы колориметра КНС-2.
Раздел 5. (Введен дополнительно, Изм. N 1).
ПРИЛОЖЕНИЕ (справочное). ЗНАЧЕНИЯ КООРДИНАТ ЦВЕТНОСТИ И КОЭФФИЦИЕНТОВ ПРОПУСКАНИЯ
ПРИЛОЖЕНИЕ
Справочное
Номер светофильтра | Координаты цветности | Коэффициент пропускания (интегральный) | |
красный | зеленый | ||
1 | 0,317±0,002 | 0,328±0,003 | 91,4±3,0 |
2 | 0,323±0,002 | 0,338±0,003 | 90,7±3,0 |
3 | 0,329±0,003 | 0,348±0,004 | 90,1±3,0 |
4 | 0,337±0,003 | 0,361±0,005 | 89,5±3,0 |
5 | 0,345±0,003 | 0,372±0,006 | 88,7±3,0 |
6 | 0,360±0,003 | 0,396±0,007 | 87,2±3,5 |
7 | 0,385±0,006 | 0,417±0,006 | 81,8±3,0 |
8 | 0,415±0,006 | 0,440±0,008 | 70,7±3,0 |
9 | 0,435±0,006 | 0,451±0,006 | 64,1±3,0 |
10 | 0,463±0,006 | 0,462±0,006 | 54,3±3,0 |
11 | 0,500±0,006 | 0,464±0,006 | 40,7±4,0 |
12 | 0,520±0,008 | 0,451±0,005 | 30,6±4,0 |
13 | 0,548±0,006 | 0,439±0,005 | 22,3±3,5 |
14 | 0,564±0,006 | 0,428±0,005 | 17,8±3,5 |
15 | 0,586±0,006 | 0,410±0,005 | 12,1±3,5 |
| 16 | 0,603±0,006 | 0,395±0,006 | 8,4±2,2 |
Текст документа сверен по:
официальное издание
М.: ИПК Издательство стандартов, 1998
Стр. 2 — Техническое описание КНС-НС
Канализационные насосные станции неочищенных сточных вод КНС-НС. Техническое описание.
© Компания ЭКОС
Россия, 354071, г. Сочи, а/я 8
Тел/факс (862) 254-58-00, 254-58-58
Стр. 2 из 3
E-mail:
Web :
1 ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ
близких к ним по составу сточных вод, удовлетворяющих «Правилам приёма сточных вод в систему
коммунальной канализации».
Эксплуатация станции может осуществляться при температуре окружающей среды от — 50 до
+ 40
о
С.
2 ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Таблица 1 – Основные технические характеристики
Наименование параметра
КНС-1-НС КНС-2-НС КНС-3-НС КНС-4-НС КНС-8-НС КНС-10-НС
Максимальная
производительность, м
3
/час
12
19
30
42
77
105
Напор, м
15
15
16
16
16
16
Габаритные размеры
приёмного резервуара, не
более
(диаметр х длина), м
1,5х4,5
1,5х6,0
1,9х4,5
1,9х6,0
1,9х6,0
1,9х6,0
Установленная мощность
электрооборудования, кВт
7,0
7,0
8,0
8,0
13,0
20,0
Потребление электроэнергии
на технологические нужды, кВт
2,45
2,65
3,75
3,75
5,2
6,3
Вес приёмного резервуара (с
установленным
оборудованием) в
транспортном положении, т
0,9
1,0
1,5
1,8
2,0
2,2
Таблица 2 – Станции ЁРШ® серии Б и серии БХ
Производительность
станции ЁРШ®, м
3
/сут
Марка КНС-НС
50
КНС-1-НС
100
КНС-2-НС
200
КНС-3-НС
300
КНС-4-НС
400
600
КНС-8-НС
800
1000
КНС-10-НС
1200
4 ОПИСАНИЕ КАНАЛИЗАЦИОННОЙ НАСОСНОЙ СТАНЦИИ
Канализационная насосная станция (КНС) состоит из заглубленной ёмкости с
установленными в ней погружными насосами. Ёмкость оборудована площадкой обслуживания,
лестницей и люком. Щит управления погружными насосами наружного исполнения расположен
непосредственно на перекрытии станции или отдельно.
Приёмный резервуар представляет собой круглую в плане стеклопластиковую ёмкость,
предназначенную для приёма сточных вод и транспортирования их с помощью погружных насосов.
В приёмном резервуаре установлено следующее оборудование:
a. Корзина из нержавеющей стали для задержания крупных отбросов;
b. погружные насосы (1 раб., 1 рез.) на автоматической трубной муфте;
c. воздуховоды системы вентиляции;
d. комплект технологических трубопроводов;
e. поплавковые сигнализаторы уровня.
Культиватор КНС-1,8; 2,5; 3,6 от Производителя!
141202, Московская область, г. Пушкино, мкрн. Дзержинец, д.1
ООО «Лесхозснаб»
Мы разрабатываем, изготавливаем и реализуем оборудование для лесного хозяйства, в частности, технику для предотвращения и тушения лесных пожаров, оборудование для лесных питомников, для агротехнического ухода, а также для лесной промышленности.
141205
Россия
Московская область
Пушкино
мкрн. Дзержинец, д.1
+7 (495) 532-46-56 , +7 (496) 532-95-82
+7 (49653) 2-55-25
, ,
5038033276
Газовый конвектор Житомир-5 КНС-2 (2.5 кВт)
Артикул: кнс2
Бренд: Житомир
Страна-производитель: Украина
Камера сгорания: закрытая
Мощность, кВт: 2,5
Материал теплообменника: сталь
Энергозависимость: независим от электричества
Житомир-5 КНС — газовые конвекторы со стальным теплообменником предназначенные для отопления жилых, общественных и производственных помещений.
Комплектация:
- конвектор газовый
- дымо-воздушный блок
- комплект деталей крепления
Обогрев происходит за счет нагрева стального корпуса конвектора и передачи его тепла помещению. Все конвекторы оборудованы автоматикой безопасности с газовым клапаном Eurosit, что обеспечивает безопасность и надёжность работы. Автоматика энергонезависимая, поэтому конвектор не нужно подключать к сети.
Преимущества:
- Сталь 2 мм (менее подвержена температурным деформациям), покрыта кремний-органическим составом с добавлением алюминия и пентафалевой эмали. Состав имеет хорошую теплопроводность
- Надежный цельносварной корпус
- КПД 90-92 %
- Температура отходящих газов 180 градусов (у многих других производителей до 350 градусов)
- Микрофакельная (секционная) горелка – лучшие параметры горения
- Система турболизирования газов конвектора обеспечивает минимальное сажеотложение и лучшее распределение тепла
Технические характеристики:
| Вид топлива | Природный газ по ГОСТ 5542-87 |
| Номинальная тепловая мощность ±10%, кВт | 2,5 |
| Эффективность сгорания топлива (КПД), не менее % | 90 |
| Давление газа, Па (мм. вод. ст.), номинальное | 1274 (130) |
| Объем отапливаемого помещения, м3, до | 65 |
| Номинальный расход газа, м3/час | 0,26 |
| Габаритные размеры, мм, не более (высота/ширина/глубина) | 555/510/230 |
| Масса, не более, кг (нетто/брутто) | 20/21 |
| Масса дымовоздушного блока, кг | 4,5 |
|
|||||||||||||||||||||||||
Кронштейны КНС 2 для фасадов
КОМПАНИЯ АНКЕР — ПРОИЗВОДСТВО КРЕПЁЖНОЙ ПРОДУКЦИИ > КАТАЛОГ МЕТАЛЛОКОНСТРУКЦИЙ > КРОНШТЕЙНЫ > Кронштейны КНС 2 для фасадовКомпания «АНКЕР» предлагает Вам купить кронштейны КНС 2 для фасадного остекления по цене производителя — мы производим фасадные кронштейны по любым стандартам из различных марок стали. По Вашему заказу мы произведём любое количество стальных кронштейнов (монтажных узлов) любого размера, типа и конструкции. Изготавливаем металлические кронштейны для фасадов по индивидуальным заказам, чертежам.
Характеристики
- Материал: Ст3, Ст.09Г2С
- Покрытие: без покрытия, цинкование, гальваника, термодиффузное покрытие, краска, эмаль
Описание и применение
Кронштейны КНС 2 — это металлоизделие, изготавливающиеся из листового материала или полосы, состоящее из нескольких элементов, соединенных между собой при помощи сварки. Кронштейн имеет универсальную конфигурацию за счет отверстий, которые позволяют регулировать положение профиля в нескольких плоскостях. Наше производство позволяет гнуть полосу толщиной до 20мм. Толщина листового материала применяется разная и зависит от предназначения кронштейна.
Металлические кронштейны КНС 2 широко применяются в строительстве при монтаже светопрозрачных конструкций, навесных вентилируемых фасадов, при креплении облицовочной кладки, для крепления алюминиевого профиля на железобетонное, бетонное и кирпичное основание.
Кронштейны для крепления профилей чаще всего изготавливаются из следующих марок стали: Ст.3, 09Г2С. Данная сталь имеет хорошую свариваемость, что обеспечивает кронштейнам надежность и прочность в эксплуатации. Производим металлоизделия без покрытия, с покрытием: краска, эмаль, с горячим цинкованием, с гальваническим покрытием, с термодиффузным покрытием. Кроме того, мы можем изготовить фасадные кронштейны из нестандартных марок стали. По запросу кронштейны могут комплектоваться болтами, гайками, шайбами и др. крепежными элементами. Вся выполненная нами продукция проходит контроль качества. Имея большие производственные ресурсы, изготавливаем любое количество металлоконструкций точно в установленные сроки.
Мы гарантируем:
- Качество продукции
- Исполнение в срок
- Соответствие ГОСТ
- Изготовление любого нужного количества
- Работу с любым городом, районом, областью России
Бесплатная доставка по Москве, Твери При заказе продукции от 4,5 тонн доставка бесплатна и по Московской области. Также мы бесплатно доставляем продукцию до любой транспортной компании. | Вся продукция сопровождается сертификатами на металл и техническим паспортом на изделия. |
Мы — производители, поэтому можем обеспечить нашим клиентам самые низкие цены.
Мы используем современное оборудование, позволяющее нам исполнять самые нестандартные заказы. Мы не боимся изготовления сложных изделий, и всегда производим нужное количество в нужные сроки. Наша команда профессионалов справится с заданием любой сложности!
Конвектор газовый Житомир-5 КНС-2 2,5 кВт АТЕМ
Конвектор газовый Житомир-5 КНС-2 2,5 кВт АТЕМ купить за 17 871.00 в Симферополе, Севастополе, Красноперекопске, Ялте, Евпатории, Керчи, Белгороде. С доставкой или самовывозом из магазина. Товар в наличии и доступен для заказа.
Газовые конвекторы Житомир-5 ― это очень эффективные и экономичные приборы для отопления. Конвекторы Житомир ― 5 работают на природном газе и укомплектованы коаксиальным дымоходом (труба в трубе) для отвода продуктов сгорания на улицу и забора свежего воздуха для работы, поэтому камера конвекторов полностью герметичная. Каждый конвектор оснащен системой безопасности ― датчиком пламени, газ отключится, если по какой-то причине огонь в конвекторе потухнет.
| Прочие | |
| Марка / Бренд | АТЕМ |
| Мощность конвектора | 2,5 кВт |
| Прочие | |
| Марка / Бренд | АТЕМ |
| Мощность конвектора | 2,5 кВт |
Покупая продукцию в нашем интернет магазине, у вас есть возможность забрать купленный товар в ближайшем от вас магазине.
Самовывоз из магазина
- При оформлении покупки выберите способ получения «Самовывоз» и укажите магазин в котором сможете забрать товар.
- После оформления заказа, менеджер отправит Вам сообщение с номером заказа, который нужно будет назвать в магазине.
- В течении 3-х дней вам нужно будет прийти в указанный магазин, оплатить покупку и забрать товар.
- Если в течении 3-х дней товар не был оплачен, заказ будет автоматически расформирован и удален.
Бесплатная доставка
- Бесплатная доставка доступна при заказе с интернет магазина.
- При оформлении покупки выберите способ получения «Доставка», способ оплаты «Оплата наличными при доставке» или «Предоплата (банковская карта, эл. деньги)» и укажите адрес доставки в комментариях к заказу.
- В скором времени после совершения заказа с вами свяжется менеджер для подтверждения заказа.
- После подтверждения заказа вы получите СМС с номером заказа, который необходимо показать при получении.
- Собственный транспорт магазина доставит Ваш заказ в города и поселки Крыма, Белгордской, Курской, Воронежской области и Краснодарского края.
Оплатить товар можно несколькими способами:
Оплата товара в магазине
- Добавьте в корзину интересующий вас товар;
- Перейдите к оформлению покупки и выберите пункт оплаты — «Оплата в магазине»;
- После оформления заказа с вами свяжется менеджер для уточнения вашего заказа, а так же вариантов доставки;
- Если был выбран вариант доставки «Самовывоз из магазина», после получения письма о готовности вашего заказа, в течении 3-х дней вам следует прийти в магазин и оплатить товар на кассе;
Оплата товара электронными деньгами
В нашем интернет магазине вы можете оплатить свою покупку всеми видами электронных денег:
Для этого, при оформлении покупки выберите вариант оплаты — «Яндекс Касса»..
Оплата заказа по безналичному расчету
Если вы желаете оплатить товар безналичным расчетом, при оформлении заказа выберите вариант оплаты «Безналичный расчет». После чего с вами свяжется менеджер.
Как лечится заболевание ЦНС при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей?
Pui CH, Robison LL, Look AT. Острый лимфобластный лейкоз. Ланцет . 2008 22 марта. 371 (9617): 1030-43. [Медлайн].
Кампана Д. Роль мониторинга минимальной остаточной болезни при остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2009 г., 23 (5): 1083-98, vii. [Медлайн]. [Полный текст].
Рибера Дж. М., Ориол А.Острый лимфобластный лейкоз у подростков и молодых людей. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2009 октября, 23 (5): 1033-42, vi. [Медлайн].
Марголин Дж.Ф., Стеубер С.П., Поплак Д.Г. Острый лимфобластный лейкоз. Pizzo PA Poplack DG, ред. Принципы и практика детской онкологии . 15 изд. 2006. 538-90.
Hunger SP, Lu X, Devidas M, Camitta BM, Gaynon PS, Winick NJ, et al. Повышение выживаемости детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в период с 1990 по 2005 год: отчет детской онкологической группы. Дж. Клин Онкол . 2012 10 мая. 30 (14): 1663-9. [Медлайн]. [Полный текст].
Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Острый лимфобластный лейкоз у детей: куда мы идем и как мы туда доберемся ?. Кровь . 2012 августа 9. 120 (6): 1165-74. [Медлайн]. [Полный текст].
Ribeiro KB, Buffler PA, Metayer C. Социально-экономический статус и заболеваемость острым лимфолейкозом у детей в Сан-Паулу, Бразилия. Инт Дж. Рак .2008 15 октября. 123 (8): 1907-12. [Медлайн].
Питерс Р., Шраппе М., Де Лоренцо П., Ханн И., Де Росси Г., Феличе М. и др. Протокол лечения детей младше 1 года с острым лимфобластным лейкозом (Interfant-99): обсервационное исследование и многоцентровое рандомизированное исследование. Ланцет . 21 июля 2007 г. 370 (9583): 240-50. [Медлайн].
Маграт I, Шанта В., Адвани С., Адде М., Арья Л.С., Банавали С. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза в странах с ограниченными ресурсами; уроки использования единого протокола в Индии за двадцатилетний период [исправлено]. евро J Cancer . 2005 июл. 41 (11): 1570-83. [Медлайн].
Muwakkit S, Al-Aridi C, Samra A, Saab R, Mahfouz RA, Farra C и др. Внедрение интенсивного протокола стратифицированного по риску лечения детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в Ливане. Ам Дж. Гематол . 2012 Июль 87 (7): 678-83. [Медлайн].
de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S и др. Иматиниб в сочетании с индукционной или консолидирующей химиотерапией у пациентов с острым лимфобластным лейкозом de novo, положительным по филадельфийской хромосоме: результаты исследования GRAAPH-2003. Кровь . 2007 15 февраля. 109 (4): 1408-13. [Медлайн].
Dubansky AS, Boyett JM, Falletta J, Mahoney DH, Land VJ, Pullen J, et al. Изолированная тромбоцитопения у детей с острым лимфобластным лейкозом: редкое событие в исследовании группы детской онкологии. Педиатрия . 1989 декабрь 84 (6): 1068-71. [Медлайн].
Gaynon PS. Острый лимфобластный лейкоз в детском возрасте и рецидив. Br J Haematol . 2005 декабрь 131 (5): 579-87.[Медлайн].
Ганесан П., Тулкар С., Гупта Р., Бахши С. Детский алейкемический лейкоз с гиперкальциемией и поражениями костей, имитирующими метаболическое заболевание костей. J Педиатр эндокринол Metab . 2009 Май. 22 (5): 463-7. [Медлайн].
Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C и др. Фармакокинетические, фармакодинамические и фармакогенетические детерминанты остеонекроза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Кровь .2011, 24 февраля, 117 (8): 2340-7; викторина 2556. [Medline]. [Полный текст].
te Loo DM, Kamps WA, van der Does-van den Berg A, van Wering ER, de Graaf SS. Прогностическое значение бластов в спинномозговой жидкости без плейоцитоза или травматической люмбальной пункции у детей с острым лимфобластным лейкозом: опыт Голландской группы детской онкологии. Дж. Клин Онкол . 2006 20 мая. 24 (15): 2332-6. [Медлайн].
FDA одобрило применение препарата Гливек для детей с острым лимфобластным лейкозом [пресс-релиз].Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336868.htm. Доступ: 1 февраля 2013 г.
Ли С., Ким Й.Дж., Мин С.К., Ким Х.Дж., Эом К.С., Ким Д.В. и др. Влияние промежуточной терапии иматинибом первой линии на исход аллогенной трансплантации стволовых клеток у взрослых с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме. Кровь . 2005 1 мая. 105 (9): 3449-57. [Медлайн].
Pulsipher MA, Peters C, Pui CH.Острый лимфобластный лейкоз у детей высокого риска: трансплантировать или не трансплантировать ?. Пересадка костного мозга Biol . 2011 17 января (1 приложение): S137-48. [Медлайн]. [Полный текст].
Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB, Sather H, Devidas M и др. Улучшение ранней бессобытийной выживаемости с иматинибом при остром лимфобластном лейкозе с положительной хромосомой в Филадельфии: исследование детской онкологической группы. Дж. Клин Онкол . 2009, 1. 27 (31): 5175-81. [Медлайн].[Полный текст].
Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, Saha V, Gaynon PS, Baruchel A, et al. Исходы после неудачной индукции при остром лимфобластном лейкозе у детей. N Engl J Med . 2012 апр. 12, 366 (15): 1371-81. [Медлайн]. [Полный текст].
Buitenkamp TD, Израэли S, Zimmermann M, Forestier E, Heerema NA, van den Heuvel-Eibrink MM, et al. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: ретроспективный анализ группы исследования Понте ди Леньо. Кровь . 2014 2 января 123 (1): 70-7. [Медлайн]. [Полный текст].
Bhojwani D, Pui CH. Рецидив острого лимфобластного лейкоза в детском возрасте. Ланцет Онкол . 2013 май. 14 (6): e205-17. [Медлайн].
Маллиган К.Г., Филлипс Л.А., Су X, Ма Дж., Миллер С.Б., Шуртлефф С.А. и др. Геномный анализ клонального происхождения рецидивирующего острого лимфобластного лейкоза. Наука . 28 ноября 2008 г. 322 (5906): 1377-80. [Медлайн]. [Полный текст].
Блинцито (блинатумомаб) [вкладыш в упаковке]. Таузенд-Окс, Калифорния: Amgen Inc., декабрь 2014 г. Доступно на [Полный текст].
Schlegel P, Lang P, Zugmaier G, Ebinger M, Kreyenberg H, Witte KE, et al. Педиатрический посттрансплантационный рецидивирующий / рефрактерный острый лимфобластный лейкоз, предшественник B-предшественника, демонстрирует стойкую ремиссию при терапии блинатумомабом, биспецифическим антителом, взаимодействующим с Т-клетками. Haematologica . 2014 июл.99 (7): 1212-9. [Медлайн].[Полный текст].
Паркер С., Уотерс Р., Лейтон С., Хэнкок Дж., Саттон Р., Мурман А.В. и др. Влияние митоксантрона на исходы у детей с первым рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ALL R3): открытое рандомизированное исследование. Ланцет . 2010 декабрь 11, 376 (9757): 2009-17. [Медлайн]. [Полный текст].
Campana D, Leung W. Клиническое значение минимальной остаточной болезни у пациентов с острым лейкозом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Br J Haematol . 2013 Июль 162 (2): 147-61. [Медлайн].
Одобрение FDA дает первую генную терапию в Соединенных Штатах. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 30 августа 2017 г. Доступно по адресу https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm.
Eapen M, Raetz E, Zhang MJ, et al. совместное исследование Детской онкологической группы и Центра международных исследований по трансплантации крови и костного мозга. Кровь . 15 июня. 107 (12): 4961-7.
Cheok MH, Evans WE. Острый лимфобластный лейкоз: модель фармакогеномики противораковой терапии. Нат Рев Рак . 2006 Февраль 6 (2): 117-29. [Медлайн].
Джонс Л.К., Саха В. Филадельфийский острый лимфобластный лейкоз у детей. Br J Haematol . 2005 августа 130 (4): 489-500. [Медлайн].
Brentjens RJ, Curran KJ. Новые клеточные методы лечения лейкемии: Т-клетки, модифицированные CAR, нацелены на антиген CD19. Образовательная программа по гематологии и соц. Гематол . 2012. 2012: 143–51. [Медлайн].
CAR Т-клетки: разработка иммунных клеток пациентов для лечения их рака. Национальный институт рака. Доступно по адресу https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells#option. 7 августа 2017 г .; Доступ: 30 августа 2017 г.
Смит М., Гудман Б. FDA одобрило первое в своем роде лечение рака. Медицинские новости Medscape. Медицинские новости Medscape .30 августа 2017 г. Доступно по адресу: http://www.webmd.com/cancer/news/20170830/fda-approves-breakthrough-cancer-treatment?ecd=wnl_nal_083017&ctr=wnl-nal-083017_nsl-ld-stry_1&mb=jt7Y3G4gtU2VE3GcIFTYV2 % 40qU% 3d.
Kymriah (tisagenlecleucel) [вкладыш в упаковке]. Восточный Ганновер, Нью-Джерси: Novartis Pharmaceuticals Corporation. Август 2017 г. Доступно в [Полный текст].
Mullighan CG, Su X, Zhang J, Radtke I., Phillips LA, Miller CB, et al.Удаление IKZF1 и прогноз при остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med . 2009 29 января. 360 (5): 470-80. [Медлайн]. [Полный текст].
Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, Collins-Underwood JR, Schulman BA, Phillips LA, et al. Мутации JAK при остром лимфобластном лейкозе у детей высокого риска. Proc Natl Acad Sci U S A . 2009 г. 9 июня. 106 (23): 9414-8. [Медлайн]. [Полный текст].
Fuster JL, Bermúdez M, Galera A, Llinares ME, Calle D, Ortuño FJ.Мезилат иматиниба в сочетании с химиотерапией у четырех детей с de novo и поздней стадией филадельфийского хромосомно-положительного острого лимфобластного лейкоза. Haematologica . 2007 декабрь 92 (12): 1723-4. [Медлайн].
Hackethal V. TKI могут стать новым вариантом лечения ВСЕХ подтипов. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/831525. Доступ: 24 сентября 2014 г.
Робертс К.Г., Ли Й., Пейн-Тернер Д., Харви Р.С., Ян Ю.Л., Пей Д. и др.Целевые поражения, активирующие киназу, при Ph-подобном остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med . 2014 11 сентября. 371 (11): 1005-15. [Медлайн]. [Полный текст].
Боггс В. Неврологические изменения происходят спустя долгое время после детской лимфоидной злокачественной опухоли. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/810241. Доступ: 11 сентября 2013 г.
Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJ. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) после лечения глюкокортикоидной терапией острого лимфобластного лейкоза у детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012 16 мая. 5: CD008727. [Медлайн].
Henze G, v Stackelberg A, Eckert C. ALL-REZ BFM — последовательные испытания для детей с рецидивирующим острым лимфобластным лейкозом. Клинский Падиатр . 2013 май. 225 Приложение 1: S73-8. [Медлайн].
Hijiya N, Barry E, Arceci RJ. Клофарабин при остром лейкозе у детей: текущие результаты и проблемы. Рак крови у детей . 2012 Сентябрь 59 (3): 417-22.[Медлайн].
Хилл Ф.Г., Ричардс С., Гибсон Б., Ханн И., Лиллейман Дж., Кинси С. и др. Успешное лечение без краниальной лучевой терапии детей, получающих усиленную химиотерапию острого лимфобластного лейкоза: результаты стратифицированного по риску рандомизированного исследования лечения центральной нервной системы MRC UKALL XI (ISRC TN 16757172). Br J Haematol . 2004, январь 124 (1): 33-46. [Медлайн].
Хонг Д., Гупта Р., Анклифф П., Атцбергер А., Браун Дж., Сонеджи С. и др.Инициирующие и распространяющие рак клетки при детской лейкемии, связанной с TEL-AML1. Наука . 2008 18 января. 319 (5861): 336-9. [Медлайн].
Ландье В., Бхатиа С., Эшелман Д.А., Форте К.Дж., Суини Т., Хестер А.Л. и др. Разработка основанных на оценке рисков руководящих принципов для детей, перенесших рак: Долгосрочные последующие рекомендации Детской онкологической группы Комитета по поздним эффектам детской онкологической группы и сестринской дисциплины. Дж. Клин Онкол . 2004 15 декабря.22 (24): 4979-90. [Медлайн].
le Viseur C, Hotfilder M, Bomken S, Wilson K, Röttgers S, Schrauder A, et al. При остром лимфобластном лейкозе у детей бласты на разных стадиях иммунофенотипического созревания обладают свойствами стволовых клеток. Раковая клетка . 2008 июл 8. 14 (1): 47-58. [Медлайн]. [Полный текст].
Mulcahy N. FDA одобряет иматиниб для лечения ВСЕХ педиатрических препаратов. Медицинские новости Medscape. 25 января 2013 года. Medscape Medical News. Доступно по адресу http: // www.medscape.com/viewarticle/778062. Доступ: 1 февраля 2013 г.
Натан П.С., Василевски-Маскер К., Янзен, Л.А. Отдаленные результаты у лиц, переживших острый лимфобластный лейкоз в детском возрасте. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2009 23 октября (5): 1065-82, vi-vii. [Медлайн].
Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT, Kaste SC, et al. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без облучения черепа. N Engl J Med .2009, 25 июня. 360 (26): 2730-41. [Медлайн]. [Полный текст].
Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Биология, стратификация риска и терапия острых лейкозов у детей: обновленная информация. Дж. Клин Онкол . 2011 10 февраля. 29 (5): 551-65. [Медлайн]. [Полный текст].
Schuitema I, Deprez S, Van Hecke W., Daams M, Uyttebroeck A, Sunaert S, et al. Ускоренное старение, снижение целостности белого вещества и связанная с этим нейропсихологическая дисфункция через 25 лет после детских лимфоидных злокачественных новообразований. Дж. Клин Онкол . 2013 20 сентября. 31 (27): 3378-88. [Медлайн].
Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, Shuster JJ, Devidas M, Borowitz MJ, et al. Классификация острого лимфобластного лейкоза детского предшественника В-предшественника на основе риска и реакции: комбинированный анализ прогностических маркеров из группы детской онкологии (POG) и детской онкологической группы (CCG). Кровь . 2007 г., 1 февраля. 109 (3): 926-35. [Медлайн]. [Полный текст].
Teachey DT, Hunger SP.Прогнозирование риска рецидива при остром лимфобластном лейкозе у детей. Br J Haematol . 2013 Сентябрь 162 (5): 606-20. [Медлайн].
Томас Д.А., Фадерл С., Кортес Дж., О’Брайен С., Джайлс Ф.Дж., Корнблау С.М. и др. Лечение острого лимфоцитарного лейкоза с положительной хромосомой в Филадельфии с помощью гипер-CVAD и мезилата иматиниба. Кровь . 2004 15 июня. 103 (12): 4396-407. [Медлайн].
Гор Л., Кернс П.Р., де Мартино М.Л., Ли, Де Соуза, Калифорния, Бертран И. и др.Дазатиниб у педиатрических пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе: результаты исследования фазы II. Дж. Клин Онкол . 2018 1 мая. 36 (13): 1330-1338. [Медлайн].
Slayton WB, Schultz KR, Kairalla JA, Devidas M, Mi X, Pulsipher MA и др. Дазатиниб плюс интенсивная химиотерапия у детей, подростков и молодых людей с филадельфийской хромосомно-положительной острой лимфобластной лейкемией: результаты исследования группы детской онкологии AALL0622. Дж. Клин Онкол .1 августа 2018 г. 36 (22): 2306-2314. [Медлайн].
Значение статуса спинномозговой жидкости в ЦНС 2 после индукции у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом
Задний план: При диагностике имеются прогностические последствия лейкозных бластов низкого уровня (ЦНС 2) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).Однако значение результатов после индукции ЦНС 2 и влияние оборудования на распространенность ЦНС 2 не были хорошо изучены.
Процедура: Одно учреждение ретроспективно когортное исследование было проведено для анализа результатов пациентов с ≥1 постиндукционной ЦНС 2. В субанализе сравнивалась доля результатов ЦНС 2 ЦСЖ с использованием 2 разных цитоцентрифуг; Shandon Cytospin, используемый с 2005 по 2008 год, и Wescor Cytopro, используемый с 2010 по 2014 год.
Результаты: Было проанализировано более 4500 образцов спинномозговой жидкости после индукции, из которых 59 относились к ЦНС 2. В анализах с поправкой на ковариату постиндукционный ЦНС 2 не увеличивал значительного риска рецидива. Доля результатов ЦНС 2 увеличилась в 4,3 раза у детей, не являющихся младенцами, и в 6,3 раза у младенцев, использующих Wescor Cytopro. Цитоцентрифуга не повлияла на распространенность ЦНС 3.
Выводы: Эти результаты подтверждают нашу текущую практику отказа от смены руководства на основе постиндукционной CSF CNS 2 и подчеркивают, как изменение оборудования может существенно повлиять на результаты тестирования.Требуется больше данных для анализа рецидивов по субпопуляциям, например, с повторными обнаружениями ЦНС 2.
Ключевые слова: ЦНС 2; острый лимфобластный лейкоз; цитоцентрифуга; рецидив.
Исследование детской онкологической группы
Реферат
Предпосылки
Часто считается, что наличие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей имеет худший прогноз.В этом исследовании изучали исходы у детей с ОМЛ, у которых на момент постановки диагноза было заболевание ЦНС.
Методы
Пациенты, включенные в протоколы 2861, 2891, 2941 и 2961 Детской онкологической группы, проходящие лечение от AML de novo, были классифицированы по наличию заболевания ЦНС при постановке диагноза как CNS1 (<5 лейкоцитов в CSF без бластов), CNS2 ( <5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами) или CNS3 (≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами). Заболевание ЦНС при постановке диагноза затем анализировалось с учетом характеристик пациента и исхода.
Результаты
Заболеваемость ЦНС (то есть статус ЦНС3) составила 11% у 1459 пациентов, проанализированных в этом исследовании. Обнаруженными факторами риска являются молодой возраст, высокое количество лейкоцитов, гепатомегалия или спленомегалия на момент постановки диагноза, подтип M4, аномалии хромосомы 16 и гипердиплоидная цитогенетика. Не было значительных различий в общей выживаемости, выживаемости без событий или частоте ремиссии между группами; однако между группами CNS1 и CNS3 наблюдалась значительная разница в выживаемости без заболевания и риске изолированного рецидива ЦНС.
Выводы
Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза имеют такую же выживаемость, что и пациенты без заболевания ЦНС, хотя у них повышается частота изолированного рецидива ЦНС. Пациентам с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза может потребоваться более агрессивная терапия, направленная на ЦНС.
Ключевые слова: центральная нервная система, лейкемия, ОМЛ, педиатрия
Введение
Наличие заболевания ЦНС при диагностике острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей является довольно распространенным явлением, с опубликованной частотой 6–29% 1 — 6 и часто считается, что дает худший прогноз 7 — 9 .Однако некоторые исследования показали, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияет на выживаемость 1 , 3 , 10 , 11 , а другое показало, что оно улучшает выживаемость 4 . Наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было связано с высоким количеством лейкоцитов на момент постановки диагноза и возрастом менее 2 лет 3 , 5 , а также морфологией M4 и M5 FAB, инверсия (16), t ( 9; 11) и t (8; 21) 4 , 8 .Другие исследования показали отсутствие корреляции с расой, гемоглобином, размером селезенки, полом, подтипом FAB, нарушением свертывания крови, размером печени или количеством тромбоцитов и лейкоцитов при диагнозе 3 , 4 . Таким образом, существуют противоречивые данные о влиянии заболевания ЦНС при постановке диагноза на исход, а также о связанных с ним факторах риска.
В этом исследовании изучались выживаемость и клинические особенности детей, у которых было заболевание ЦНС на момент постановки диагноза de novo AML. В это исследование были включены дети с AML de novo, получавшие лечение по протоколам Детской онкологической группы (CCG) 2861, 2891 (интенсивная группа), 2941 и 2961.Все эти пациенты лечились аналогичным образом с помощью индукционной терапии с интенсивным курсом, за которой следовала химиотерапия на основе высоких доз цитарабина или трансплантация стволовых клеток. Этот анализ представляет самую большую когорту пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза и описывает особенности, которые, как мы обнаружили, являются прогностическими для этого случая, а также исход для этих пациентов.
Методы
Пациенты и терапия
Информация о наличии заболевания ЦНС при постановке диагноза была получена из данных, предоставленных учреждениями для пациентов, включенных в протокол.В анализ были включены только пациенты с AML de novo; Были исключены пациенты с миелодиспластическим синдромом, синдромом Дауна, FAB M3 APL, t (15; 17), вторичным AML и изолированным экстрамедуллярным лейкозом без поражения костного мозга (BM) при постановке диагноза. 142 подходящих пациента из CCG 2861, 1184 из CCG 2891, 93 из CCG 2941 и 987 из CCG 2961. Были включены только пациенты из CCG 2891, которые получали интенсивное лечение по времени, чтобы гарантировать одинаковую терапию для всех проанализированных пациентов. В результате всего 106, 514, 86 и 901 подходящих пациентов на CCG 2861, 2891, 2941 и 2961 соответственно были использованы для этих анализов (всего N = 1607).
Пациенты были разделены на 3 группы (CNS1, CNS2, CNS3) со следующими определениями: CNS1 = пациенты с количеством лейкоцитов (WBC) в CSF <5 и без бластов в CSF, CNS2 = пациенты с количеством WBC в CSF. ЦСЖ <5 и наличие бластов в ЦСЖ, CNS3 = пациенты с количеством лейкоцитов в ЦСЖ ≥5 и имеющими бласты в ЦСЖ. Группа пациентов не была классифицирована из-за отсутствия данных или лейкоцитов в спинномозговой жидкости ≥5 без бластов. В результате было в общей сложности 1113 пациентов в категории CNS1, 192 в категории CNS2, 154 в категории CNS3 и 148 пациентов, которые не были классифицированы (94 из которых имели ≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости, но не имели бластов). .Пациенты, у которых была кровь, зараженная ЦСЖ, применяли алгоритм Штейнгерца / Блейера, чтобы определить, было ли это истинным заболеванием ЦНС. Пациенты с миелоидной саркомой ЦНС были проанализированы в отдельном исследовании. Всем пациентам проведено центральное цитогенетическое и патологическое обследование.
Пациенты, включенные в группы CCG 2861 и 2891 (группа интенсивного хронометража), получали лечение, как сообщалось ранее 9 , 12 . Краткое изложение их лечения следующее: индукционная химиотерапия состояла из пяти препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и дауномицин (DCTER)), которые вводились при постановке диагноза и затем повторялись через 6 дней.Пациенты получали цитарабин интратекально в начале каждого цикла DCTER, всего 4 дозы. Поражение ЦНС лейкозом диагностировалось, если у пациента был статус ЦНС3, и эти пациенты получали дополнительно два раза в неделю интратекальный цитарабин в виде 6 доз, а если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали дважды в неделю тройную интратекальную терапию в виде 6 доз. Все пациенты, рандомизированные на химиотерапию, также получали интратекальную химиотерапию с каждым циклом после консолидации, за исключением лечения Capizzi II, для еще 3 доз.Лучевая терапия проводилась пациентам с лейкемией ЦНС, которая не исчезла после 6 доз интратекальной химиотерапии (доза 2400 сГр на содержимое черепа и 1200 сГр на ось позвоночника) или с хлоромами ЦНС (доза 2000 сГр). Пациентам в постремиссии с HLA-совместимым семейным донором была назначена аллогенная трансплантация костного мозга (BMT) с кондиционированием бусульфаном / циклофосфамидом. Остальные пациенты получали аутологичную ТКМ с кондиционированием бусульфана / циклофосфамида на 2861, а 2891 были рандомизированы для усиления аутологичной ТКМ по сравнению с интенсивным назначением высоких доз цитарабина.
Пациенты, включенные в протоколы CCG 2941 и 2961, получали лечение, как сообщалось ранее 13 , 14 . По протоколу 2941 лечение было следующим: индукционная химиотерапия состояла из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и либо дауномицин, либо идарубицин), который повторяли через 6 дней. Это было повторено, и пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как остальные пациенты получили усиление Capizzi II.Затем они получили терапию интерлейкином-2. По протоколу 2961 лечение было аналогично индукционной терапии, состоящей из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и идарубицин) с последующим аналогичным циклом через 6 дней с использованием дауномицина вместо идарубицина. Затем пациенты были рандомизированы на 2 вторых курса химиотерапии так же, как и на первые 2 курса, или на курс флударабина, цитарабина и идарубицина. После этого пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как другие получили усиление Capizzi II и затем были рандомизированы для терапии интерлейкином-2.Профилактика ЦНС состояла из 8 доз интратекального цитарабина, и хлоромы были облучены по усмотрению исследователей. Пациенты с лейкемией ЦНС на момент постановки диагноза (статус ЦНС3) получали дополнительный интратекальный цитарабин на 5 и 7 дни, и если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали трехкратную интратекальную терапию дважды в неделю, начиная с 10 дня, до тех пор, пока в спинномозговой жидкости не исчезли лейкозные клетки ( для максимум 6 доз), и если это не помогло очистить лейкозные клетки, они были исключены из протокола.
Статистический метод
В этом отчете анализируются данные, собранные по CCG 2861 по 21 сентября 2001 г., по CCG 2891 по 14 января 2004 г., по CCG 2941 по 14 апреля 2005 г. и по CCG 2961 по 30 октября 2006 г. Значимость Наблюдаемые различия в пропорциях проверялись с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера, когда данные были разреженными. Тест Манна-Уитни использовался для определения значимости различий в медианах. Метод Каплана-Мейера использовался для расчета оценок OS, EFS и DFS.Общая выживаемость определяется как время от начала исследования до смерти. Выживаемость без событий определяется как время от начала исследования до отказа в ходе 1 или 2 курса, рецидива или смерти. Выживаемость без заболевания определяется как время от окончания курса 2 для пациентов с ремиссией или остаточным лейкозом до рецидива или смерти. Различия между всеми тремя группами пациентов были проверены на значимость с использованием статистических данных логарифмического ранга для анализов OS, EFS и DFS. Доверительные интервалы рассчитывались с использованием оценки Гринвуда стандартной ошибки.Риск рецидива определялся как совокупная частота рецидива и оценивался путем рассмотрения смертей от непрогрессирующего заболевания как конкурирующих событий. Изолированный рецидив костного мозга или ЦНС определялся как рецидив в костном мозге или ЦНС соответственно без признаков рецидива заболевания в другом месте в течение 30 дней после рецидива. Сопутствующий рецидив определялся как рецидив как костного мозга, так и ЦНС одновременно или в течение 30 дней после первого рецидива. Кумулятивная частота изолированного рецидива костного мозга оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов костного мозга и ЦНС, изолированных рецидивов со стороны ЦНС и первых смертей в качестве конкурирующих событий.Кумулятивная частота изолированного рецидива ЦНС оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов ВМ и ЦНС, изолированных рецидивов ВМ и смертей от первого события как конкурирующих событий. Значительные различия в совокупной заболеваемости определялись с помощью теста Грея. Для многомерного анализа использовались модели пропорциональных рисков Кокса. Дети, потерянные для последующего наблюдения, подвергались цензуре на дату их последнего известного контакта или за 6 месяцев до сентября 2001 г., января 2004 г., апреля 2005 г. и октября 2006 г. для CCG 2861, CCG 2891, CCG 2941 и CCG 2961 соответственно.
Пациенты трех категорий ЦНС сравнивались по полу, расе, возрасту, подтипу лейкемии FAB, увеличению органов, лейкоцитам при диагностике, уровню гемоглобина при диагностике, количеству тромбоцитов при диагностике и цитогенетике.
Результаты
Характеристики пациентов
Всего в этом исследовании было проанализировано 1459 пациентов, получавших интенсивную химиотерапию. На момент постановки диагноза 76% относились к CNS1, 13% — к CNS2 и 11% — к CNS3. Таким образом, 11% пациентов имели заболевание ЦНС (статус ЦНС3) на момент постановки диагноза.представляет сводку данных для этих пациентов. При сравнении характеристик пациентов выявлено равное распределение мужчин и женщин среди 3 групп и отсутствие значимых различий при сравнении расы. Средний возраст пациентов при постановке диагноза со статусом CNS3 составлял 4,3 года, что было значительно ниже, чем у пациентов с CNS1 и CNS2. Значительно более высокая доля пациентов со статусом CNS3 была в возрастном диапазоне от 0 до 2 лет и более низкая доля в возрастном диапазоне от 3 до 10 лет по сравнению с группами CNS1 и CNS2.Также была значительно более высокая частота увеличения печени или селезенки при постановке диагноза у пациентов со статусом CNS3 по сравнению с пациентами со статусом CNS1 и CNS2, а также значительно более высокое количество лейкоцитов на момент постановки диагноза у пациентов с CNS3. При сравнении подтипов FAB среди групп пациентов, значительно больше пациентов с AML M4 имели статус CNS3, в то время как значительно больше пациентов с AML M2 и M7 имели статус CNS1 на момент постановки диагноза.
Таблица I
Характеристики пациентов с ЦНС1, ЦНС2 и ЦНС3
| ЦНС 1 (N = 1113) | ЦНС2 (N = 192) | ЦНС3 (N = 15494) vs CNS2 vs CNS3 | Всего | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | N | % | p-value | 9025 9025 9025 | ||||||||||
| Мужской | 552 | 50% | 104 | 54% | 85 905.258 | 741 | |||||||||||
| Женский | 561 | 50% | 88 | 46% | 69 | 45% | 718 | 9025 9025 9025 9025 9025 905||||||||||
| Медиана | 8,9 | 8,4 | 4,3 | 905.001 | |||||||||||||
| 0–2 года | 285 | 26% | 63 | 33% | 70 | 45% | <0,001 | 418 y | 375 | 34% | 54 | 28% | 36 | 23% | 0,018 | 465 | |
| 11–21 y | 453 905 7525% 39% | 48 | 31% | 0.076 | 576 | ||||||||||||
| Раса | |||||||||||||||||
| 9025 9025 9025 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 67% | 0,946 | 981 | ||||||||||||||
| Черный | 104 | 9% | 14 | 7% | 10 | 7% | 0.398 | 128 | |||||||||
| Латиноамериканцы | 157 | 14% | 38 | 20% | 23 | 15% | 0,098 | 218 9025 905 905 905 | 218 9025 905 905 905 4% | 2 | 1% | 5 | 3% | 0,188 | 47 | ||
| Другое | 50 | 5% | 7 | 12254% | 0.147 | 69 | |||||||||||
| Неизвестно | 9 | 5 | 2 | 16 | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905|||||||||||||
| Нормальный | 757 | 68% | 117 | 61% | 65 | 42% | <0.001 | 939 | |||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 3 | |||||||
| Увеличенная селезенка | 905 905 905 905 905 905 905 | 117 | 61% | 71 | 46% | <0.001 | 958 | ||||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 5 | |||||||
| WBC (× 10 3 / мкл) | 905 9025 905 905 905 905 ) | 14.9 | 39,0 | 68,6 | <0,001 | ||||||||||||
| Тромбоциты (× 10 3 / мкл) | 905 905 | 905 | |||||||||||||||
| (медиана) | 51 | 49,5 | 0,762 | ||||||||||||||
| Гемоглобин (гм / дл) | 7 | ||||||||||||||||
| (медиана) | 8,2 | 8,1 | 0,045 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | ||||||||||||||
| Классификация | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 4% | 4 | 3% | 0.213 | 72 | |||||||||||
| M1 | 181 | 17% | 38 | 21% | 22 | 15% | 0,338 | 241 905 905 | 5 30% | 44 | 24% | 22 | 15% | 0,001 | 379 | ||
| M4 | 223 | 21% | 48 905 9025 905% | 48 905 9025 905% | <0.001 | 334 | |||||||||||
| M5 | 162 | 15% | 37 | 21% | 27 | 19% | 0,167 | 226 9025 905 905 905 905 905 905 3% | 2 | 1% | 2 | 1% | 0,399 | 33 | |||
| M7 | 82 | 8% | 4 | 905 905 28% 24 | 9050.003 | 90 | |||||||||||
| Другое / нет данных | 62 | 12 | 10 | 84 | |||||||||||||
| Нормальный | 149 | 24% | 20 | 16% | 19 | 5162 | 188 | ||||||||||
| t (8; 21) | 97 | 16% | 21 | 17% | 2 | 2% | 0,003 | 905 905 905 905 905 905 16 | 28 | 5% | 20 | 16% | 17 | 20% | <0,001 | 65 | |
| Аномальное 11 | 124 | 905 905 %21 | 25% | 0.327 | 176 | ||||||||||||
| t (6; 9) (p23; q34) | 9 | 1% | 1 | 1% | 1 | 1% | 1.000 | ||||||||||
| −7 / 7q- | 34 | 6% | 5 | 4% | 2 | 2% | 0,485 | 41 | |||||||||
| 905- | 1% | 0 | 0% | 1 | 1% | 0.516 | 9 | ||||||||||
| +8 | 43 | 7% | 9 | 7% | 3 | 4% | 0,426 | 55 | 5 905 | 3% | 0 | 0% | 0 | 0% | 0,041 | 18 | |
| Псевдодиплоид | 905 905 905 905 825 926 905 925 905 11% | 0.249 | 101 | ||||||||||||||
| Гипердиплоид * | 13 | 2% | 3 | 2% | 9 | 11% | <0.001 9025 9025 905 | 12 | 2% | 3 | 2% | 1 | 1% | 0,831 | 16 | ||
| Нет данных | 496 | 905 | 634 | ||||||||||||||
У 57% пациентов были цитогенетические данные; 77% были ненормальными.Пациенты с CNS3 имели значительно более высокую частоту аномальной хромосомы 16 и гипердиплоидии, в то время как пациенты с CNS1 имели значительно более высокую частоту +21 и t (8; 21). При сравнении всех пациентов с доступными цитогенетическими данными и без них не было выявлено значительных различий в отношении пола, среднего возраста, гепатоспленомегалии, лейкоцитов, ответа на терапию или исхода (данные не показаны). Было значительно больше пациентов с FAB M4 среди пациентов с доступными цитогенетическими данными по сравнению с пациентами без данных и значительно меньше пациентов с FAB M1.У значительного числа пациентов с аномалией хромосомы 16 была морфология M4 (72% против 28%, p <0,001).
Результат
Реакция пациентов не показала значительной разницы в ремиссии, прогрессирующем заболевании или смерти среди пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3. Кроме того, 94 пациента, у которых было более 5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости без бластов, не имели разницы в ответе по сравнению с пациентами из группы CNS1 (ремиссия I фазы 86% против 87%, p = 0,889). Результаты для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3 показаны в и в -.Не было существенной разницы в общей выживаемости, измеренной от начала исследования среди 3 групп (CNS2 против CNS1 (p = 0,054), CNS2 против CNS3 (p = 0,142), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,051)), а также начиная с конца индукционного курса 2 (CNS2 против CNS1 (p = 0,386), CNS2 против CNS3 (p = 0,170), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,317)). Кроме того, частота изолированного рецидива костного мозга после окончания 2 курса существенно не различалась между 3 группами. EFS между CNS1 / CNS2 по сравнению с CNS3 составлял 42 ± 3% против 34 ± 8%, что существенно не различается (p = 0.113). Однако наблюдалась значительная разница в выживаемости без болезни и риске рецидива после окончания индукционного курса 2 среди 3 групп, причем пациенты с CNS3 имели худший исход. Частота изолированного рецидива ЦНС была значительно выше среди пациентов с ЦНС 3, а частота одновременного рецидива ЦНС и ВМ после окончания индукционного курса 2 была значительно ниже у пациентов с ЦНС 1. Многовариантные модели Кокса показывают, что группы ЦНС существенно не различаются по ОВ от начала исследования, EFS от начала исследования, ОВ с конца курса 2 и DFS с конца курса 2 с поправкой на возраст, количество лейкоцитов при диагностике, расу и цитогенетический риск. группа (и).
Показатель Каплана-Мейера для общей выживаемости (OS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний OS = 50 ± 3%, CNS2 пятилетний OS = 59 ± 7%, CNS3 пятилетний OS = 50 ± 8%.
Показатель Каплана-Мейера для бессобытийной выживаемости (EFS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний EFS = 41 ± 3%, CNS2 пятилетний EFS = 44 ± 7%, CNS3 пятилетний EFS = 34 ± 8%.
Таблица II
Результат для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3
| CNS1 | CNS2 | CNS3 | CNS1 по сравнению с CNS2 по сравнению с | 9048% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | 5 лет% ± 2SE% | N | 5 лет% ± 2SE% | p-значение | ||||
| OS из записи в исследование | 1113 | 50 ± 3% | 192 | 59 ± 7% | 154 | 50 ± 8% | 0.149 | |
| EFS с момента поступления в исследование | 1113 | 41 ± 3% | 192 | 44 ± 7% | 154 | 34 ± 8% | 0,231 | |
| 25 OS с конца курса 2 807 | 61 ± 4% | 146 | 67 ± 8% | 120 | 58 ± 9% | 0,343 | ||
| DFS с конца курса 2 | 807 | 53 ± 426% 14625 905 | 50 ± 8% | 120 | 42 ± 9% | 0.028 | ||
| RR от конечного курса 2 | 807 | 40 ± 4% | 146 | 44 ± 8% | 120 | 51 ± 9% | 0,036 | |
| BM рецидив | 807 | 34 ± 3% | 146 | 29 ± 8% | 120 | 35 ± 9% | 0,498 | |
| Изолированный рецидив ЦНС после окончания курса 2 | 807 | 146 | 4 ± 3% | 120 | 9 ± 5% | <0.001 | ||
| Одновременный рецидив ВМ и ЦНС по окончании курса 2 | 807 | 2 ± 1% | 146 | 5 ± 4% | 120 | 5 ± 4% | 0,017 | |
4
4 Таблица IV
1 Многопараметрическое исследованиеОбсуждение в
Исследования CCG AML в диапазоне 6–29%, о которых сообщалось ранее 1 — 6 . Предыдущие исследования противоречат друг другу относительно влияния заболевания ЦНС на исход 1 , 3 , 4 , 7 , 8 , 10 11 , и мы не обнаружили различий в общей выживаемости среди 3 групп ЦНС.Предыдущие исследования не подтвердили прогностическое значение заболевания ЦНС при постановке диагноза. Некоторые обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не является неблагоприятным прогностическим фактором 1 , 3 , 4 , 10 , 11 . Напротив, другие обнаружили снижение выживаемости 7 , 8 и повышенный риск рецидива костного мозга и ЦНС 2 .Исследование педиатрической онкологической группы показало, что пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза с большей вероятностью испытают рецидив ЦНС 15 . Мы обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияло на частоту ремиссий, общую выживаемость, выживаемость без событий или риск изолированного рецидива костного мозга. Однако заболевание ЦНС при постановке диагноза влияло на выживаемость без заболевания, риск рецидива, риск одновременного рецидива костного мозга и ЦНС, а также риск изолированного рецидива ЦНС. Предыдущее исследование изолированного рецидива ЦНС показало, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было предиктором изолированного рецидива ЦНС, и у этих пациентов была 8-летняя общая выживаемость 26% 16 по сравнению с 54% для всех пациентов, получавших CCG-2891 12 .Наши текущие данные о повышенном риске изолированного рецидива у пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза неудивительны. Тот факт, что на общую выживаемость и выживаемость без событий не повлияло наличие заболевания ЦНС, удивительно, учитывая наши предыдущие результаты. Однако это может отражать небольшие различия в популяциях пациентов с заболеванием ЦНС в этих исследованиях.
Интересным открытием этого исследования было очевидное отсутствие постоянного переменного влияния заболевания ЦНС на исход.Пациенты с заболеванием CNS2 имели повышенную (хотя и незначительную — 59% против 50%) общую выживаемость и выживаемость без событий, чем пациенты с CNS1. Пациенты с заболеванием CNS2 не получали дополнительную интратекальную терапию, которую получали пациенты с CNS3, но лечились так же, как пациенты с CNS1. Практика лечения пациентов с CNS2 таким же образом, как и пациентов с CNS1, проводится в некоторых исследованиях 1 , 2 , 5 , 6 , в то время как другие лечат всех пациентов с бластами в ЦНС. (ЦНС2 и ЦНС3) как положительный результат ЦНС 3 , 4 , 15 .Текущий протокол AML детской онкологической группы рассматривает всех пациентов с бластами в ЦНС как положительных. Это текущее исследование подтверждает, что дополнительная терапия вряд ли понадобится пациентам с CNS2, но, напротив, необходима пациентам с CNS3.
Пациенты со статусом CNS3 в этом исследовании получали дополнительную интратекальную терапию, как и в большинстве исследований 1 — 6 . Исследование, проведенное Детской исследовательской больницей Св. Джуда, показало, что пациенты со статусом CNS3 имели лучший результат, но они использовали лучевую терапию более чем у половины этих пациентов 4 .Известно, что лучевая терапия имеет значительные побочные эффекты 17 , и ее использование больше не является стандартным для педиатрических пациентов из-за отличного проникновения в ЦНС схем, содержащих высокие дозы цитарбина. Учитывая, что у пациентов в этом текущем исследовании со статусом CNS3 была повышенная частота рецидивов ЦНС, возможно, может быть оправдано увеличение количества назначенных интратекальных терапий. Этот вопрос не может быть легко решен в будущих рандомизированных педиатрических исследованиях AML, поскольку количество пациентов превышает количество пациентов, доступных в COG и других совместных групповых исследованиях.
Исследования противоречат факторам, связанным с наличием заболевания ЦНС 3 , 4 , 8 . Это крупное исследование подтвердило, что наличие заболевания ЦНС в значительной степени связано с молодым возрастом, гепатоспленомегалией, высоким уровнем лейкоцитов, морфологией M4, аномальной хромосомой 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Ранее было продемонстрировано, что молодой возраст является фактором риска наличия заболевания ЦНС 1 , 3 , 4 , 5 , 8 , 18 , и мы также обнаружили, что это так.Этот риск может быть связан с большей долей сосудистой сети в лептоменингах у младенцев и детей дошкольного возраста 19 . Определенные подтипы FAB или цитогенетические аномалии, которые чаще встречаются у детей раннего возраста, могут привести к большему количеству экстрамедуллярных лейкозов. Заболеваемость М5 выше у младенцев в возрасте до 2 лет 9 , но мы не обнаружили более высокой заболеваемости ЦНС у пациентов с лейкемией М5, в отличие от предыдущих исследований 1 , 4 , 8 .Кроме того, сообщалось, что у младенцев в возрасте до 1 года с аномалией 11q23 наблюдается повышенная частота заболеваний ЦНС 20 , но в этом исследовании аномалии хромосомы 11 не были связаны с заболеванием ЦНС, что опять же не объясняет повышенную частоту возникновения заболеваний ЦНС. Заболевания ЦНС у этих молодых пациентов.
Пациенты с FAB M2 и M7 имели значительно меньшую вероятность заболевания ЦНС при постановке диагноза. Предыдущие исследования показали, что пациенты с конституциональной трисомией 21 (синдром Дауна) чаще демонстрируют морфологию ОМЛ M7, но M7 в отсутствие трисомии 21 имеет худший общий прогноз при ОМЛ у детей 11 , 21 — 23 .Пациенты с синдромом Дауна были исключены из этого анализа, но известно, что у них более низкая частота заболеваний ЦНС 2 , 24 , 25 , и это может частично объяснять более низкую частоту заболеваний ЦНС у пациентов с клональная трисомия 21 цитогенетика.
Цитогенетика влияет на выживаемость при ОМЛ. Прогноз благоприятный у пациентов с инверсией хромосомы 16 и транслокацией хромосомы (8; 21) 26 — 29 .Мы обнаружили, что пациенты с ОМЛ с аномалиями хромосомы 16 имели повышенную заболеваемость ЦНС2 и ЦНС3, как и пациенты с ОМЛ с гипердиплоидной цитогенетикой. Наше предыдущее исследование показало, что у этих пациентов не было повышенной частоты рецидивов ЦНС; только у 1 из 26 пациентов с аномалией хромосомы 16 был рецидив в ЦНС, в то время как ни у одного из пациентов с t (8; 21) или гипердиплоидией не было рецидива в ЦНС 16 . Ранее было обнаружено, что увеличение частоты аномалий хромосомы 16 связано с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза, и это, вероятно, является вторичным по отношению к увеличению морфологии M4 у этих пациентов 4 , 8 , 30 .Ранее о гипердиплоидии не сообщалось как о факторе риска заболевания ЦНС, но это было важным открытием в этом большом исследовании. С другой стороны, пациенты с t (8; 21) имели значительно более высокую частоту состояний CNS1 и CNS2. Снижение заболеваемости t (8; 21) у пациентов с заболеванием CNS3 противоречит предыдущим исследованиям, которые показали, что эта аномалия связана с экстрамедуллярным лейкозом 4 , 31 . Исследование POG 8821 показало, что экстрамедуллярный лейкоз, в том числе в ЦНС, значительно снижает EFS у пациентов с благоприятными цитогенетическими данными t (8; 21) и inv (16) 32 .Предыдущие исследования также показали повышенную частоту аномалий 11q23 8 и аномалий 11 хромосомы у пациентов с экстрамедуллярным лейкозом 30 , а также значительный риск изолированного рецидива ЦНС у пациентов с аномалиями хромосомы 11 16 . В нашем анализе аномалии хромосомы 11, в том числе 11q23, не являются прогностическими факторами заболевания ЦНС.
Было показано, что пациенты с повышенным уровнем лейкоцитов на момент постановки диагноза имеют более высокую частоту экстрамедуллярного поражения лейкозом 3 , 7 , 8 , и мы также обнаружили это.Предыдущие исследования показали, что низкий уровень лейкоцитов при постановке диагноза дает лучший прогноз 15 , 18 , но в других сообщениях было обнаружено, что высокий уровень лейкоцитов был значимым предиктором выживаемости 10 . Результаты CCG 2861 и 2891 показали, что повышенный уровень лейкоцитов при постановке диагноза был связан с более низкой скоростью ремиссии после индукционной терапии и более низкой общей выживаемостью по сравнению с низким уровнем лейкоцитов при постановке диагноза 9 . Мы обнаружили, что лейкоциты были значительно выше при постановке диагноза у пациентов с заболеванием ЦНС, но это не повлияло на общую выживаемость.
Таким образом, это исследование представляет большую когорту педиатрических пациентов с ОМЛ, обследованных на наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза. Это подтверждает, что наличие заболевания ЦНС при ОМЛ у детей связано с молодым возрастом, высоким уровнем лейкоцитов, гепатомегалией или спленомегалией на момент постановки диагноза, морфологией M4, аномалиями хромосомы 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Отсутствие заболевания ЦНС на момент постановки диагноза было значительно связано с морфологией M2 и M7, а также с транслокацией хромосом (8; 21).Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза не имели разницы в общей выживаемости по сравнению с пациентами без заболевания ЦНС, но у них был повышенный риск изолированного рецидива ЦНС, что указывает на необходимость исследования более агрессивной терапии, направленной на ЦНС для этих пациентов.
Исследование детской онкологической группы
Реферат
Предпосылки
Часто считается, что наличие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей имеет худший прогноз.В этом исследовании изучали исходы у детей с ОМЛ, у которых на момент постановки диагноза было заболевание ЦНС.
Методы
Пациенты, включенные в протоколы 2861, 2891, 2941 и 2961 Детской онкологической группы, проходящие лечение от AML de novo, были классифицированы по наличию заболевания ЦНС при постановке диагноза как CNS1 (<5 лейкоцитов в CSF без бластов), CNS2 ( <5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами) или CNS3 (≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами). Заболевание ЦНС при постановке диагноза затем анализировалось с учетом характеристик пациента и исхода.
Результаты
Заболеваемость ЦНС (то есть статус ЦНС3) составила 11% у 1459 пациентов, проанализированных в этом исследовании. Обнаруженными факторами риска являются молодой возраст, высокое количество лейкоцитов, гепатомегалия или спленомегалия на момент постановки диагноза, подтип M4, аномалии хромосомы 16 и гипердиплоидная цитогенетика. Не было значительных различий в общей выживаемости, выживаемости без событий или частоте ремиссии между группами; однако между группами CNS1 и CNS3 наблюдалась значительная разница в выживаемости без заболевания и риске изолированного рецидива ЦНС.
Выводы
Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза имеют такую же выживаемость, что и пациенты без заболевания ЦНС, хотя у них повышается частота изолированного рецидива ЦНС. Пациентам с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза может потребоваться более агрессивная терапия, направленная на ЦНС.
Ключевые слова: центральная нервная система, лейкемия, ОМЛ, педиатрия
Введение
Наличие заболевания ЦНС при диагностике острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей является довольно распространенным явлением, с опубликованной частотой 6–29% 1 — 6 и часто считается, что дает худший прогноз 7 — 9 .Однако некоторые исследования показали, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияет на выживаемость 1 , 3 , 10 , 11 , а другое показало, что оно улучшает выживаемость 4 . Наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было связано с высоким количеством лейкоцитов на момент постановки диагноза и возрастом менее 2 лет 3 , 5 , а также морфологией M4 и M5 FAB, инверсия (16), t ( 9; 11) и t (8; 21) 4 , 8 .Другие исследования показали отсутствие корреляции с расой, гемоглобином, размером селезенки, полом, подтипом FAB, нарушением свертывания крови, размером печени или количеством тромбоцитов и лейкоцитов при диагнозе 3 , 4 . Таким образом, существуют противоречивые данные о влиянии заболевания ЦНС при постановке диагноза на исход, а также о связанных с ним факторах риска.
В этом исследовании изучались выживаемость и клинические особенности детей, у которых было заболевание ЦНС на момент постановки диагноза de novo AML. В это исследование были включены дети с AML de novo, получавшие лечение по протоколам Детской онкологической группы (CCG) 2861, 2891 (интенсивная группа), 2941 и 2961.Все эти пациенты лечились аналогичным образом с помощью индукционной терапии с интенсивным курсом, за которой следовала химиотерапия на основе высоких доз цитарабина или трансплантация стволовых клеток. Этот анализ представляет самую большую когорту пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза и описывает особенности, которые, как мы обнаружили, являются прогностическими для этого случая, а также исход для этих пациентов.
Методы
Пациенты и терапия
Информация о наличии заболевания ЦНС при постановке диагноза была получена из данных, предоставленных учреждениями для пациентов, включенных в протокол.В анализ были включены только пациенты с AML de novo; Были исключены пациенты с миелодиспластическим синдромом, синдромом Дауна, FAB M3 APL, t (15; 17), вторичным AML и изолированным экстрамедуллярным лейкозом без поражения костного мозга (BM) при постановке диагноза. 142 подходящих пациента из CCG 2861, 1184 из CCG 2891, 93 из CCG 2941 и 987 из CCG 2961. Были включены только пациенты из CCG 2891, которые получали интенсивное лечение по времени, чтобы гарантировать одинаковую терапию для всех проанализированных пациентов. В результате всего 106, 514, 86 и 901 подходящих пациентов на CCG 2861, 2891, 2941 и 2961 соответственно были использованы для этих анализов (всего N = 1607).
Пациенты были разделены на 3 группы (CNS1, CNS2, CNS3) со следующими определениями: CNS1 = пациенты с количеством лейкоцитов (WBC) в CSF <5 и без бластов в CSF, CNS2 = пациенты с количеством WBC в CSF. ЦСЖ <5 и наличие бластов в ЦСЖ, CNS3 = пациенты с количеством лейкоцитов в ЦСЖ ≥5 и имеющими бласты в ЦСЖ. Группа пациентов не была классифицирована из-за отсутствия данных или лейкоцитов в спинномозговой жидкости ≥5 без бластов. В результате было в общей сложности 1113 пациентов в категории CNS1, 192 в категории CNS2, 154 в категории CNS3 и 148 пациентов, которые не были классифицированы (94 из которых имели ≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости, но не имели бластов). .Пациенты, у которых была кровь, зараженная ЦСЖ, применяли алгоритм Штейнгерца / Блейера, чтобы определить, было ли это истинным заболеванием ЦНС. Пациенты с миелоидной саркомой ЦНС были проанализированы в отдельном исследовании. Всем пациентам проведено центральное цитогенетическое и патологическое обследование.
Пациенты, включенные в группы CCG 2861 и 2891 (группа интенсивного хронометража), получали лечение, как сообщалось ранее 9 , 12 . Краткое изложение их лечения следующее: индукционная химиотерапия состояла из пяти препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и дауномицин (DCTER)), которые вводились при постановке диагноза и затем повторялись через 6 дней.Пациенты получали цитарабин интратекально в начале каждого цикла DCTER, всего 4 дозы. Поражение ЦНС лейкозом диагностировалось, если у пациента был статус ЦНС3, и эти пациенты получали дополнительно два раза в неделю интратекальный цитарабин в виде 6 доз, а если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали дважды в неделю тройную интратекальную терапию в виде 6 доз. Все пациенты, рандомизированные на химиотерапию, также получали интратекальную химиотерапию с каждым циклом после консолидации, за исключением лечения Capizzi II, для еще 3 доз.Лучевая терапия проводилась пациентам с лейкемией ЦНС, которая не исчезла после 6 доз интратекальной химиотерапии (доза 2400 сГр на содержимое черепа и 1200 сГр на ось позвоночника) или с хлоромами ЦНС (доза 2000 сГр). Пациентам в постремиссии с HLA-совместимым семейным донором была назначена аллогенная трансплантация костного мозга (BMT) с кондиционированием бусульфаном / циклофосфамидом. Остальные пациенты получали аутологичную ТКМ с кондиционированием бусульфана / циклофосфамида на 2861, а 2891 были рандомизированы для усиления аутологичной ТКМ по сравнению с интенсивным назначением высоких доз цитарабина.
Пациенты, включенные в протоколы CCG 2941 и 2961, получали лечение, как сообщалось ранее 13 , 14 . По протоколу 2941 лечение было следующим: индукционная химиотерапия состояла из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и либо дауномицин, либо идарубицин), который повторяли через 6 дней. Это было повторено, и пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как остальные пациенты получили усиление Capizzi II.Затем они получили терапию интерлейкином-2. По протоколу 2961 лечение было аналогично индукционной терапии, состоящей из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и идарубицин) с последующим аналогичным циклом через 6 дней с использованием дауномицина вместо идарубицина. Затем пациенты были рандомизированы на 2 вторых курса химиотерапии так же, как и на первые 2 курса, или на курс флударабина, цитарабина и идарубицина. После этого пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как другие получили усиление Capizzi II и затем были рандомизированы для терапии интерлейкином-2.Профилактика ЦНС состояла из 8 доз интратекального цитарабина, и хлоромы были облучены по усмотрению исследователей. Пациенты с лейкемией ЦНС на момент постановки диагноза (статус ЦНС3) получали дополнительный интратекальный цитарабин на 5 и 7 дни, и если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали трехкратную интратекальную терапию дважды в неделю, начиная с 10 дня, до тех пор, пока в спинномозговой жидкости не исчезли лейкозные клетки ( для максимум 6 доз), и если это не помогло очистить лейкозные клетки, они были исключены из протокола.
Статистический метод
В этом отчете анализируются данные, собранные по CCG 2861 по 21 сентября 2001 г., по CCG 2891 по 14 января 2004 г., по CCG 2941 по 14 апреля 2005 г. и по CCG 2961 по 30 октября 2006 г. Значимость Наблюдаемые различия в пропорциях проверялись с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера, когда данные были разреженными. Тест Манна-Уитни использовался для определения значимости различий в медианах. Метод Каплана-Мейера использовался для расчета оценок OS, EFS и DFS.Общая выживаемость определяется как время от начала исследования до смерти. Выживаемость без событий определяется как время от начала исследования до отказа в ходе 1 или 2 курса, рецидива или смерти. Выживаемость без заболевания определяется как время от окончания курса 2 для пациентов с ремиссией или остаточным лейкозом до рецидива или смерти. Различия между всеми тремя группами пациентов были проверены на значимость с использованием статистических данных логарифмического ранга для анализов OS, EFS и DFS. Доверительные интервалы рассчитывались с использованием оценки Гринвуда стандартной ошибки.Риск рецидива определялся как совокупная частота рецидива и оценивался путем рассмотрения смертей от непрогрессирующего заболевания как конкурирующих событий. Изолированный рецидив костного мозга или ЦНС определялся как рецидив в костном мозге или ЦНС соответственно без признаков рецидива заболевания в другом месте в течение 30 дней после рецидива. Сопутствующий рецидив определялся как рецидив как костного мозга, так и ЦНС одновременно или в течение 30 дней после первого рецидива. Кумулятивная частота изолированного рецидива костного мозга оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов костного мозга и ЦНС, изолированных рецидивов со стороны ЦНС и первых смертей в качестве конкурирующих событий.Кумулятивная частота изолированного рецидива ЦНС оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов ВМ и ЦНС, изолированных рецидивов ВМ и смертей от первого события как конкурирующих событий. Значительные различия в совокупной заболеваемости определялись с помощью теста Грея. Для многомерного анализа использовались модели пропорциональных рисков Кокса. Дети, потерянные для последующего наблюдения, подвергались цензуре на дату их последнего известного контакта или за 6 месяцев до сентября 2001 г., января 2004 г., апреля 2005 г. и октября 2006 г. для CCG 2861, CCG 2891, CCG 2941 и CCG 2961 соответственно.
Пациенты трех категорий ЦНС сравнивались по полу, расе, возрасту, подтипу лейкемии FAB, увеличению органов, лейкоцитам при диагностике, уровню гемоглобина при диагностике, количеству тромбоцитов при диагностике и цитогенетике.
Результаты
Характеристики пациентов
Всего в этом исследовании было проанализировано 1459 пациентов, получавших интенсивную химиотерапию. На момент постановки диагноза 76% относились к CNS1, 13% — к CNS2 и 11% — к CNS3. Таким образом, 11% пациентов имели заболевание ЦНС (статус ЦНС3) на момент постановки диагноза.представляет сводку данных для этих пациентов. При сравнении характеристик пациентов выявлено равное распределение мужчин и женщин среди 3 групп и отсутствие значимых различий при сравнении расы. Средний возраст пациентов при постановке диагноза со статусом CNS3 составлял 4,3 года, что было значительно ниже, чем у пациентов с CNS1 и CNS2. Значительно более высокая доля пациентов со статусом CNS3 была в возрастном диапазоне от 0 до 2 лет и более низкая доля в возрастном диапазоне от 3 до 10 лет по сравнению с группами CNS1 и CNS2.Также была значительно более высокая частота увеличения печени или селезенки при постановке диагноза у пациентов со статусом CNS3 по сравнению с пациентами со статусом CNS1 и CNS2, а также значительно более высокое количество лейкоцитов на момент постановки диагноза у пациентов с CNS3. При сравнении подтипов FAB среди групп пациентов, значительно больше пациентов с AML M4 имели статус CNS3, в то время как значительно больше пациентов с AML M2 и M7 имели статус CNS1 на момент постановки диагноза.
Таблица I
Характеристики пациентов с ЦНС1, ЦНС2 и ЦНС3
| ЦНС 1 (N = 1113) | ЦНС2 (N = 192) | ЦНС3 (N = 15494) vs CNS2 vs CNS3 | Всего | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | N | % | p-value | 9025 9025 9025 | ||||||||||
| Мужской | 552 | 50% | 104 | 54% | 85 905.258 | 741 | |||||||||||
| Женский | 561 | 50% | 88 | 46% | 69 | 45% | 718 | 9025 9025 9025 9025 9025 905||||||||||
| Медиана | 8,9 | 8,4 | 4,3 | 905.001 | |||||||||||||
| 0–2 года | 285 | 26% | 63 | 33% | 70 | 45% | <0,001 | 418 y | 375 | 34% | 54 | 28% | 36 | 23% | 0,018 | 465 | |
| 11–21 y | 453 905 7525% 39% | 48 | 31% | 0.076 | 576 | ||||||||||||
| Раса | |||||||||||||||||
| 9025 9025 9025 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 67% | 0,946 | 981 | ||||||||||||||
| Черный | 104 | 9% | 14 | 7% | 10 | 7% | 0.398 | 128 | |||||||||
| Латиноамериканцы | 157 | 14% | 38 | 20% | 23 | 15% | 0,098 | 218 9025 905 905 905 | 218 9025 905 905 905 4% | 2 | 1% | 5 | 3% | 0,188 | 47 | ||
| Другое | 50 | 5% | 7 | 12254% | 0.147 | 69 | |||||||||||
| Неизвестно | 9 | 5 | 2 | 16 | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905|||||||||||||
| Нормальный | 757 | 68% | 117 | 61% | 65 | 42% | <0.001 | 939 | |||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 3 | |||||||
| Увеличенная селезенка | 905 905 905 905 905 905 905 | 117 | 61% | 71 | 46% | <0.001 | 958 | ||||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 5 | |||||||
| WBC (× 10 3 / мкл) | 905 9025 905 905 905 905 ) | 14.9 | 39,0 | 68,6 | <0,001 | ||||||||||||
| Тромбоциты (× 10 3 / мкл) | 905 905 | 905 | |||||||||||||||
| (медиана) | 51 | 49,5 | 0,762 | ||||||||||||||
| Гемоглобин (гм / дл) | 7 | ||||||||||||||||
| (медиана) | 8,2 | 8,1 | 0,045 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | ||||||||||||||
| Классификация | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 4% | 4 | 3% | 0.213 | 72 | |||||||||||
| M1 | 181 | 17% | 38 | 21% | 22 | 15% | 0,338 | 241 905 905 | 5 30% | 44 | 24% | 22 | 15% | 0,001 | 379 | ||
| M4 | 223 | 21% | 48 905 9025 905% | 48 905 9025 905% | <0.001 | 334 | |||||||||||
| M5 | 162 | 15% | 37 | 21% | 27 | 19% | 0,167 | 226 9025 905 905 905 905 905 905 3% | 2 | 1% | 2 | 1% | 0,399 | 33 | |||
| M7 | 82 | 8% | 4 | 905 905 28% 24 | 9050.003 | 90 | |||||||||||
| Другое / нет данных | 62 | 12 | 10 | 84 | |||||||||||||
| Нормальный | 149 | 24% | 20 | 16% | 19 | 5162 | 188 | ||||||||||
| t (8; 21) | 97 | 16% | 21 | 17% | 2 | 2% | 0,003 | 905 905 905 905 905 905 16 | 28 | 5% | 20 | 16% | 17 | 20% | <0,001 | 65 | |
| Аномальное 11 | 124 | 905 905 %21 | 25% | 0.327 | 176 | ||||||||||||
| t (6; 9) (p23; q34) | 9 | 1% | 1 | 1% | 1 | 1% | 1.000 | ||||||||||
| −7 / 7q- | 34 | 6% | 5 | 4% | 2 | 2% | 0,485 | 41 | |||||||||
| 905- | 1% | 0 | 0% | 1 | 1% | 0.516 | 9 | ||||||||||
| +8 | 43 | 7% | 9 | 7% | 3 | 4% | 0,426 | 55 | 5 905 | 3% | 0 | 0% | 0 | 0% | 0,041 | 18 | |
| Псевдодиплоид | 905 905 905 905 825 926 905 925 905 11% | 0.249 | 101 | ||||||||||||||
| Гипердиплоид * | 13 | 2% | 3 | 2% | 9 | 11% | <0.001 9025 9025 905 | 12 | 2% | 3 | 2% | 1 | 1% | 0,831 | 16 | ||
| Нет данных | 496 | 905 | 634 | ||||||||||||||
У 57% пациентов были цитогенетические данные; 77% были ненормальными.Пациенты с CNS3 имели значительно более высокую частоту аномальной хромосомы 16 и гипердиплоидии, в то время как пациенты с CNS1 имели значительно более высокую частоту +21 и t (8; 21). При сравнении всех пациентов с доступными цитогенетическими данными и без них не было выявлено значительных различий в отношении пола, среднего возраста, гепатоспленомегалии, лейкоцитов, ответа на терапию или исхода (данные не показаны). Было значительно больше пациентов с FAB M4 среди пациентов с доступными цитогенетическими данными по сравнению с пациентами без данных и значительно меньше пациентов с FAB M1.У значительного числа пациентов с аномалией хромосомы 16 была морфология M4 (72% против 28%, p <0,001).
Результат
Реакция пациентов не показала значительной разницы в ремиссии, прогрессирующем заболевании или смерти среди пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3. Кроме того, 94 пациента, у которых было более 5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости без бластов, не имели разницы в ответе по сравнению с пациентами из группы CNS1 (ремиссия I фазы 86% против 87%, p = 0,889). Результаты для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3 показаны в и в -.Не было существенной разницы в общей выживаемости, измеренной от начала исследования среди 3 групп (CNS2 против CNS1 (p = 0,054), CNS2 против CNS3 (p = 0,142), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,051)), а также начиная с конца индукционного курса 2 (CNS2 против CNS1 (p = 0,386), CNS2 против CNS3 (p = 0,170), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,317)). Кроме того, частота изолированного рецидива костного мозга после окончания 2 курса существенно не различалась между 3 группами. EFS между CNS1 / CNS2 по сравнению с CNS3 составлял 42 ± 3% против 34 ± 8%, что существенно не различается (p = 0.113). Однако наблюдалась значительная разница в выживаемости без болезни и риске рецидива после окончания индукционного курса 2 среди 3 групп, причем пациенты с CNS3 имели худший исход. Частота изолированного рецидива ЦНС была значительно выше среди пациентов с ЦНС 3, а частота одновременного рецидива ЦНС и ВМ после окончания индукционного курса 2 была значительно ниже у пациентов с ЦНС 1. Многовариантные модели Кокса показывают, что группы ЦНС существенно не различаются по ОВ от начала исследования, EFS от начала исследования, ОВ с конца курса 2 и DFS с конца курса 2 с поправкой на возраст, количество лейкоцитов при диагностике, расу и цитогенетический риск. группа (и).
Показатель Каплана-Мейера для общей выживаемости (OS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний OS = 50 ± 3%, CNS2 пятилетний OS = 59 ± 7%, CNS3 пятилетний OS = 50 ± 8%.
Показатель Каплана-Мейера для бессобытийной выживаемости (EFS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний EFS = 41 ± 3%, CNS2 пятилетний EFS = 44 ± 7%, CNS3 пятилетний EFS = 34 ± 8%.
Таблица II
Результат для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3
| CNS1 | CNS2 | CNS3 | CNS1 по сравнению с CNS2 по сравнению с | 9048% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | 5 лет% ± 2SE% | N | 5 лет% ± 2SE% | p-значение | ||||
| OS из записи в исследование | 1113 | 50 ± 3% | 192 | 59 ± 7% | 154 | 50 ± 8% | 0.149 | |
| EFS с момента поступления в исследование | 1113 | 41 ± 3% | 192 | 44 ± 7% | 154 | 34 ± 8% | 0,231 | |
| 25 OS с конца курса 2 807 | 61 ± 4% | 146 | 67 ± 8% | 120 | 58 ± 9% | 0,343 | ||
| DFS с конца курса 2 | 807 | 53 ± 426% 14625 905 | 50 ± 8% | 120 | 42 ± 9% | 0.028 | ||
| RR от конечного курса 2 | 807 | 40 ± 4% | 146 | 44 ± 8% | 120 | 51 ± 9% | 0,036 | |
| BM рецидив | 807 | 34 ± 3% | 146 | 29 ± 8% | 120 | 35 ± 9% | 0,498 | |
| Изолированный рецидив ЦНС после окончания курса 2 | 807 | 146 | 4 ± 3% | 120 | 9 ± 5% | <0.001 | ||
| Одновременный рецидив ВМ и ЦНС по окончании курса 2 | 807 | 2 ± 1% | 146 | 5 ± 4% | 120 | 5 ± 4% | 0,017 | |
4
4 Таблица IV
1 Многопараметрическое исследованиеОбсуждение в
Исследования CCG AML в диапазоне 6–29%, о которых сообщалось ранее 1 — 6 . Предыдущие исследования противоречат друг другу относительно влияния заболевания ЦНС на исход 1 , 3 , 4 , 7 , 8 , 10 11 , и мы не обнаружили различий в общей выживаемости среди 3 групп ЦНС.Предыдущие исследования не подтвердили прогностическое значение заболевания ЦНС при постановке диагноза. Некоторые обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не является неблагоприятным прогностическим фактором 1 , 3 , 4 , 10 , 11 . Напротив, другие обнаружили снижение выживаемости 7 , 8 и повышенный риск рецидива костного мозга и ЦНС 2 .Исследование педиатрической онкологической группы показало, что пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза с большей вероятностью испытают рецидив ЦНС 15 . Мы обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияло на частоту ремиссий, общую выживаемость, выживаемость без событий или риск изолированного рецидива костного мозга. Однако заболевание ЦНС при постановке диагноза влияло на выживаемость без заболевания, риск рецидива, риск одновременного рецидива костного мозга и ЦНС, а также риск изолированного рецидива ЦНС. Предыдущее исследование изолированного рецидива ЦНС показало, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было предиктором изолированного рецидива ЦНС, и у этих пациентов была 8-летняя общая выживаемость 26% 16 по сравнению с 54% для всех пациентов, получавших CCG-2891 12 .Наши текущие данные о повышенном риске изолированного рецидива у пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза неудивительны. Тот факт, что на общую выживаемость и выживаемость без событий не повлияло наличие заболевания ЦНС, удивительно, учитывая наши предыдущие результаты. Однако это может отражать небольшие различия в популяциях пациентов с заболеванием ЦНС в этих исследованиях.
Интересным открытием этого исследования было очевидное отсутствие постоянного переменного влияния заболевания ЦНС на исход.Пациенты с заболеванием CNS2 имели повышенную (хотя и незначительную — 59% против 50%) общую выживаемость и выживаемость без событий, чем пациенты с CNS1. Пациенты с заболеванием CNS2 не получали дополнительную интратекальную терапию, которую получали пациенты с CNS3, но лечились так же, как пациенты с CNS1. Практика лечения пациентов с CNS2 таким же образом, как и пациентов с CNS1, проводится в некоторых исследованиях 1 , 2 , 5 , 6 , в то время как другие лечат всех пациентов с бластами в ЦНС. (ЦНС2 и ЦНС3) как положительный результат ЦНС 3 , 4 , 15 .Текущий протокол AML детской онкологической группы рассматривает всех пациентов с бластами в ЦНС как положительных. Это текущее исследование подтверждает, что дополнительная терапия вряд ли понадобится пациентам с CNS2, но, напротив, необходима пациентам с CNS3.
Пациенты со статусом CNS3 в этом исследовании получали дополнительную интратекальную терапию, как и в большинстве исследований 1 — 6 . Исследование, проведенное Детской исследовательской больницей Св. Джуда, показало, что пациенты со статусом CNS3 имели лучший результат, но они использовали лучевую терапию более чем у половины этих пациентов 4 .Известно, что лучевая терапия имеет значительные побочные эффекты 17 , и ее использование больше не является стандартным для педиатрических пациентов из-за отличного проникновения в ЦНС схем, содержащих высокие дозы цитарбина. Учитывая, что у пациентов в этом текущем исследовании со статусом CNS3 была повышенная частота рецидивов ЦНС, возможно, может быть оправдано увеличение количества назначенных интратекальных терапий. Этот вопрос не может быть легко решен в будущих рандомизированных педиатрических исследованиях AML, поскольку количество пациентов превышает количество пациентов, доступных в COG и других совместных групповых исследованиях.
Исследования противоречат факторам, связанным с наличием заболевания ЦНС 3 , 4 , 8 . Это крупное исследование подтвердило, что наличие заболевания ЦНС в значительной степени связано с молодым возрастом, гепатоспленомегалией, высоким уровнем лейкоцитов, морфологией M4, аномальной хромосомой 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Ранее было продемонстрировано, что молодой возраст является фактором риска наличия заболевания ЦНС 1 , 3 , 4 , 5 , 8 , 18 , и мы также обнаружили, что это так.Этот риск может быть связан с большей долей сосудистой сети в лептоменингах у младенцев и детей дошкольного возраста 19 . Определенные подтипы FAB или цитогенетические аномалии, которые чаще встречаются у детей раннего возраста, могут привести к большему количеству экстрамедуллярных лейкозов. Заболеваемость М5 выше у младенцев в возрасте до 2 лет 9 , но мы не обнаружили более высокой заболеваемости ЦНС у пациентов с лейкемией М5, в отличие от предыдущих исследований 1 , 4 , 8 .Кроме того, сообщалось, что у младенцев в возрасте до 1 года с аномалией 11q23 наблюдается повышенная частота заболеваний ЦНС 20 , но в этом исследовании аномалии хромосомы 11 не были связаны с заболеванием ЦНС, что опять же не объясняет повышенную частоту возникновения заболеваний ЦНС. Заболевания ЦНС у этих молодых пациентов.
Пациенты с FAB M2 и M7 имели значительно меньшую вероятность заболевания ЦНС при постановке диагноза. Предыдущие исследования показали, что пациенты с конституциональной трисомией 21 (синдром Дауна) чаще демонстрируют морфологию ОМЛ M7, но M7 в отсутствие трисомии 21 имеет худший общий прогноз при ОМЛ у детей 11 , 21 — 23 .Пациенты с синдромом Дауна были исключены из этого анализа, но известно, что у них более низкая частота заболеваний ЦНС 2 , 24 , 25 , и это может частично объяснять более низкую частоту заболеваний ЦНС у пациентов с клональная трисомия 21 цитогенетика.
Цитогенетика влияет на выживаемость при ОМЛ. Прогноз благоприятный у пациентов с инверсией хромосомы 16 и транслокацией хромосомы (8; 21) 26 — 29 .Мы обнаружили, что пациенты с ОМЛ с аномалиями хромосомы 16 имели повышенную заболеваемость ЦНС2 и ЦНС3, как и пациенты с ОМЛ с гипердиплоидной цитогенетикой. Наше предыдущее исследование показало, что у этих пациентов не было повышенной частоты рецидивов ЦНС; только у 1 из 26 пациентов с аномалией хромосомы 16 был рецидив в ЦНС, в то время как ни у одного из пациентов с t (8; 21) или гипердиплоидией не было рецидива в ЦНС 16 . Ранее было обнаружено, что увеличение частоты аномалий хромосомы 16 связано с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза, и это, вероятно, является вторичным по отношению к увеличению морфологии M4 у этих пациентов 4 , 8 , 30 .Ранее о гипердиплоидии не сообщалось как о факторе риска заболевания ЦНС, но это было важным открытием в этом большом исследовании. С другой стороны, пациенты с t (8; 21) имели значительно более высокую частоту состояний CNS1 и CNS2. Снижение заболеваемости t (8; 21) у пациентов с заболеванием CNS3 противоречит предыдущим исследованиям, которые показали, что эта аномалия связана с экстрамедуллярным лейкозом 4 , 31 . Исследование POG 8821 показало, что экстрамедуллярный лейкоз, в том числе в ЦНС, значительно снижает EFS у пациентов с благоприятными цитогенетическими данными t (8; 21) и inv (16) 32 .Предыдущие исследования также показали повышенную частоту аномалий 11q23 8 и аномалий 11 хромосомы у пациентов с экстрамедуллярным лейкозом 30 , а также значительный риск изолированного рецидива ЦНС у пациентов с аномалиями хромосомы 11 16 . В нашем анализе аномалии хромосомы 11, в том числе 11q23, не являются прогностическими факторами заболевания ЦНС.
Было показано, что пациенты с повышенным уровнем лейкоцитов на момент постановки диагноза имеют более высокую частоту экстрамедуллярного поражения лейкозом 3 , 7 , 8 , и мы также обнаружили это.Предыдущие исследования показали, что низкий уровень лейкоцитов при постановке диагноза дает лучший прогноз 15 , 18 , но в других сообщениях было обнаружено, что высокий уровень лейкоцитов был значимым предиктором выживаемости 10 . Результаты CCG 2861 и 2891 показали, что повышенный уровень лейкоцитов при постановке диагноза был связан с более низкой скоростью ремиссии после индукционной терапии и более низкой общей выживаемостью по сравнению с низким уровнем лейкоцитов при постановке диагноза 9 . Мы обнаружили, что лейкоциты были значительно выше при постановке диагноза у пациентов с заболеванием ЦНС, но это не повлияло на общую выживаемость.
Таким образом, это исследование представляет большую когорту педиатрических пациентов с ОМЛ, обследованных на наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза. Это подтверждает, что наличие заболевания ЦНС при ОМЛ у детей связано с молодым возрастом, высоким уровнем лейкоцитов, гепатомегалией или спленомегалией на момент постановки диагноза, морфологией M4, аномалиями хромосомы 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Отсутствие заболевания ЦНС на момент постановки диагноза было значительно связано с морфологией M2 и M7, а также с транслокацией хромосом (8; 21).Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза не имели разницы в общей выживаемости по сравнению с пациентами без заболевания ЦНС, но у них был повышенный риск изолированного рецидива ЦНС, что указывает на необходимость исследования более агрессивной терапии, направленной на ЦНС для этих пациентов.
Исследование детской онкологической группы
Реферат
Предпосылки
Часто считается, что наличие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей имеет худший прогноз.В этом исследовании изучали исходы у детей с ОМЛ, у которых на момент постановки диагноза было заболевание ЦНС.
Методы
Пациенты, включенные в протоколы 2861, 2891, 2941 и 2961 Детской онкологической группы, проходящие лечение от AML de novo, были классифицированы по наличию заболевания ЦНС при постановке диагноза как CNS1 (<5 лейкоцитов в CSF без бластов), CNS2 ( <5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами) или CNS3 (≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами). Заболевание ЦНС при постановке диагноза затем анализировалось с учетом характеристик пациента и исхода.
Результаты
Заболеваемость ЦНС (то есть статус ЦНС3) составила 11% у 1459 пациентов, проанализированных в этом исследовании. Обнаруженными факторами риска являются молодой возраст, высокое количество лейкоцитов, гепатомегалия или спленомегалия на момент постановки диагноза, подтип M4, аномалии хромосомы 16 и гипердиплоидная цитогенетика. Не было значительных различий в общей выживаемости, выживаемости без событий или частоте ремиссии между группами; однако между группами CNS1 и CNS3 наблюдалась значительная разница в выживаемости без заболевания и риске изолированного рецидива ЦНС.
Выводы
Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза имеют такую же выживаемость, что и пациенты без заболевания ЦНС, хотя у них повышается частота изолированного рецидива ЦНС. Пациентам с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза может потребоваться более агрессивная терапия, направленная на ЦНС.
Ключевые слова: центральная нервная система, лейкемия, ОМЛ, педиатрия
Введение
Наличие заболевания ЦНС при диагностике острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей является довольно распространенным явлением, с опубликованной частотой 6–29% 1 — 6 и часто считается, что дает худший прогноз 7 — 9 .Однако некоторые исследования показали, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияет на выживаемость 1 , 3 , 10 , 11 , а другое показало, что оно улучшает выживаемость 4 . Наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было связано с высоким количеством лейкоцитов на момент постановки диагноза и возрастом менее 2 лет 3 , 5 , а также морфологией M4 и M5 FAB, инверсия (16), t ( 9; 11) и t (8; 21) 4 , 8 .Другие исследования показали отсутствие корреляции с расой, гемоглобином, размером селезенки, полом, подтипом FAB, нарушением свертывания крови, размером печени или количеством тромбоцитов и лейкоцитов при диагнозе 3 , 4 . Таким образом, существуют противоречивые данные о влиянии заболевания ЦНС при постановке диагноза на исход, а также о связанных с ним факторах риска.
В этом исследовании изучались выживаемость и клинические особенности детей, у которых было заболевание ЦНС на момент постановки диагноза de novo AML. В это исследование были включены дети с AML de novo, получавшие лечение по протоколам Детской онкологической группы (CCG) 2861, 2891 (интенсивная группа), 2941 и 2961.Все эти пациенты лечились аналогичным образом с помощью индукционной терапии с интенсивным курсом, за которой следовала химиотерапия на основе высоких доз цитарабина или трансплантация стволовых клеток. Этот анализ представляет самую большую когорту пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза и описывает особенности, которые, как мы обнаружили, являются прогностическими для этого случая, а также исход для этих пациентов.
Методы
Пациенты и терапия
Информация о наличии заболевания ЦНС при постановке диагноза была получена из данных, предоставленных учреждениями для пациентов, включенных в протокол.В анализ были включены только пациенты с AML de novo; Были исключены пациенты с миелодиспластическим синдромом, синдромом Дауна, FAB M3 APL, t (15; 17), вторичным AML и изолированным экстрамедуллярным лейкозом без поражения костного мозга (BM) при постановке диагноза. 142 подходящих пациента из CCG 2861, 1184 из CCG 2891, 93 из CCG 2941 и 987 из CCG 2961. Были включены только пациенты из CCG 2891, которые получали интенсивное лечение по времени, чтобы гарантировать одинаковую терапию для всех проанализированных пациентов. В результате всего 106, 514, 86 и 901 подходящих пациентов на CCG 2861, 2891, 2941 и 2961 соответственно были использованы для этих анализов (всего N = 1607).
Пациенты были разделены на 3 группы (CNS1, CNS2, CNS3) со следующими определениями: CNS1 = пациенты с количеством лейкоцитов (WBC) в CSF <5 и без бластов в CSF, CNS2 = пациенты с количеством WBC в CSF. ЦСЖ <5 и наличие бластов в ЦСЖ, CNS3 = пациенты с количеством лейкоцитов в ЦСЖ ≥5 и имеющими бласты в ЦСЖ. Группа пациентов не была классифицирована из-за отсутствия данных или лейкоцитов в спинномозговой жидкости ≥5 без бластов. В результате было в общей сложности 1113 пациентов в категории CNS1, 192 в категории CNS2, 154 в категории CNS3 и 148 пациентов, которые не были классифицированы (94 из которых имели ≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости, но не имели бластов). .Пациенты, у которых была кровь, зараженная ЦСЖ, применяли алгоритм Штейнгерца / Блейера, чтобы определить, было ли это истинным заболеванием ЦНС. Пациенты с миелоидной саркомой ЦНС были проанализированы в отдельном исследовании. Всем пациентам проведено центральное цитогенетическое и патологическое обследование.
Пациенты, включенные в группы CCG 2861 и 2891 (группа интенсивного хронометража), получали лечение, как сообщалось ранее 9 , 12 . Краткое изложение их лечения следующее: индукционная химиотерапия состояла из пяти препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и дауномицин (DCTER)), которые вводились при постановке диагноза и затем повторялись через 6 дней.Пациенты получали цитарабин интратекально в начале каждого цикла DCTER, всего 4 дозы. Поражение ЦНС лейкозом диагностировалось, если у пациента был статус ЦНС3, и эти пациенты получали дополнительно два раза в неделю интратекальный цитарабин в виде 6 доз, а если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали дважды в неделю тройную интратекальную терапию в виде 6 доз. Все пациенты, рандомизированные на химиотерапию, также получали интратекальную химиотерапию с каждым циклом после консолидации, за исключением лечения Capizzi II, для еще 3 доз.Лучевая терапия проводилась пациентам с лейкемией ЦНС, которая не исчезла после 6 доз интратекальной химиотерапии (доза 2400 сГр на содержимое черепа и 1200 сГр на ось позвоночника) или с хлоромами ЦНС (доза 2000 сГр). Пациентам в постремиссии с HLA-совместимым семейным донором была назначена аллогенная трансплантация костного мозга (BMT) с кондиционированием бусульфаном / циклофосфамидом. Остальные пациенты получали аутологичную ТКМ с кондиционированием бусульфана / циклофосфамида на 2861, а 2891 были рандомизированы для усиления аутологичной ТКМ по сравнению с интенсивным назначением высоких доз цитарабина.
Пациенты, включенные в протоколы CCG 2941 и 2961, получали лечение, как сообщалось ранее 13 , 14 . По протоколу 2941 лечение было следующим: индукционная химиотерапия состояла из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и либо дауномицин, либо идарубицин), который повторяли через 6 дней. Это было повторено, и пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как остальные пациенты получили усиление Capizzi II.Затем они получили терапию интерлейкином-2. По протоколу 2961 лечение было аналогично индукционной терапии, состоящей из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и идарубицин) с последующим аналогичным циклом через 6 дней с использованием дауномицина вместо идарубицина. Затем пациенты были рандомизированы на 2 вторых курса химиотерапии так же, как и на первые 2 курса, или на курс флударабина, цитарабина и идарубицина. После этого пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как другие получили усиление Capizzi II и затем были рандомизированы для терапии интерлейкином-2.Профилактика ЦНС состояла из 8 доз интратекального цитарабина, и хлоромы были облучены по усмотрению исследователей. Пациенты с лейкемией ЦНС на момент постановки диагноза (статус ЦНС3) получали дополнительный интратекальный цитарабин на 5 и 7 дни, и если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали трехкратную интратекальную терапию дважды в неделю, начиная с 10 дня, до тех пор, пока в спинномозговой жидкости не исчезли лейкозные клетки ( для максимум 6 доз), и если это не помогло очистить лейкозные клетки, они были исключены из протокола.
Статистический метод
В этом отчете анализируются данные, собранные по CCG 2861 по 21 сентября 2001 г., по CCG 2891 по 14 января 2004 г., по CCG 2941 по 14 апреля 2005 г. и по CCG 2961 по 30 октября 2006 г. Значимость Наблюдаемые различия в пропорциях проверялись с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера, когда данные были разреженными. Тест Манна-Уитни использовался для определения значимости различий в медианах. Метод Каплана-Мейера использовался для расчета оценок OS, EFS и DFS.Общая выживаемость определяется как время от начала исследования до смерти. Выживаемость без событий определяется как время от начала исследования до отказа в ходе 1 или 2 курса, рецидива или смерти. Выживаемость без заболевания определяется как время от окончания курса 2 для пациентов с ремиссией или остаточным лейкозом до рецидива или смерти. Различия между всеми тремя группами пациентов были проверены на значимость с использованием статистических данных логарифмического ранга для анализов OS, EFS и DFS. Доверительные интервалы рассчитывались с использованием оценки Гринвуда стандартной ошибки.Риск рецидива определялся как совокупная частота рецидива и оценивался путем рассмотрения смертей от непрогрессирующего заболевания как конкурирующих событий. Изолированный рецидив костного мозга или ЦНС определялся как рецидив в костном мозге или ЦНС соответственно без признаков рецидива заболевания в другом месте в течение 30 дней после рецидива. Сопутствующий рецидив определялся как рецидив как костного мозга, так и ЦНС одновременно или в течение 30 дней после первого рецидива. Кумулятивная частота изолированного рецидива костного мозга оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов костного мозга и ЦНС, изолированных рецидивов со стороны ЦНС и первых смертей в качестве конкурирующих событий.Кумулятивная частота изолированного рецидива ЦНС оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов ВМ и ЦНС, изолированных рецидивов ВМ и смертей от первого события как конкурирующих событий. Значительные различия в совокупной заболеваемости определялись с помощью теста Грея. Для многомерного анализа использовались модели пропорциональных рисков Кокса. Дети, потерянные для последующего наблюдения, подвергались цензуре на дату их последнего известного контакта или за 6 месяцев до сентября 2001 г., января 2004 г., апреля 2005 г. и октября 2006 г. для CCG 2861, CCG 2891, CCG 2941 и CCG 2961 соответственно.
Пациенты трех категорий ЦНС сравнивались по полу, расе, возрасту, подтипу лейкемии FAB, увеличению органов, лейкоцитам при диагностике, уровню гемоглобина при диагностике, количеству тромбоцитов при диагностике и цитогенетике.
Результаты
Характеристики пациентов
Всего в этом исследовании было проанализировано 1459 пациентов, получавших интенсивную химиотерапию. На момент постановки диагноза 76% относились к CNS1, 13% — к CNS2 и 11% — к CNS3. Таким образом, 11% пациентов имели заболевание ЦНС (статус ЦНС3) на момент постановки диагноза.представляет сводку данных для этих пациентов. При сравнении характеристик пациентов выявлено равное распределение мужчин и женщин среди 3 групп и отсутствие значимых различий при сравнении расы. Средний возраст пациентов при постановке диагноза со статусом CNS3 составлял 4,3 года, что было значительно ниже, чем у пациентов с CNS1 и CNS2. Значительно более высокая доля пациентов со статусом CNS3 была в возрастном диапазоне от 0 до 2 лет и более низкая доля в возрастном диапазоне от 3 до 10 лет по сравнению с группами CNS1 и CNS2.Также была значительно более высокая частота увеличения печени или селезенки при постановке диагноза у пациентов со статусом CNS3 по сравнению с пациентами со статусом CNS1 и CNS2, а также значительно более высокое количество лейкоцитов на момент постановки диагноза у пациентов с CNS3. При сравнении подтипов FAB среди групп пациентов, значительно больше пациентов с AML M4 имели статус CNS3, в то время как значительно больше пациентов с AML M2 и M7 имели статус CNS1 на момент постановки диагноза.
Таблица I
Характеристики пациентов с ЦНС1, ЦНС2 и ЦНС3
| ЦНС 1 (N = 1113) | ЦНС2 (N = 192) | ЦНС3 (N = 15494) vs CNS2 vs CNS3 | Всего | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | N | % | p-value | 9025 9025 9025 | ||||||||||
| Мужской | 552 | 50% | 104 | 54% | 85 905.258 | 741 | |||||||||||
| Женский | 561 | 50% | 88 | 46% | 69 | 45% | 718 | 9025 9025 9025 9025 9025 905||||||||||
| Медиана | 8,9 | 8,4 | 4,3 | 905.001 | |||||||||||||
| 0–2 года | 285 | 26% | 63 | 33% | 70 | 45% | <0,001 | 418 y | 375 | 34% | 54 | 28% | 36 | 23% | 0,018 | 465 | |
| 11–21 y | 453 905 7525% 39% | 48 | 31% | 0.076 | 576 | ||||||||||||
| Раса | |||||||||||||||||
| 9025 9025 9025 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 67% | 0,946 | 981 | ||||||||||||||
| Черный | 104 | 9% | 14 | 7% | 10 | 7% | 0.398 | 128 | |||||||||
| Латиноамериканцы | 157 | 14% | 38 | 20% | 23 | 15% | 0,098 | 218 9025 905 905 905 | 218 9025 905 905 905 4% | 2 | 1% | 5 | 3% | 0,188 | 47 | ||
| Другое | 50 | 5% | 7 | 12254% | 0.147 | 69 | |||||||||||
| Неизвестно | 9 | 5 | 2 | 16 | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905|||||||||||||
| Нормальный | 757 | 68% | 117 | 61% | 65 | 42% | <0.001 | 939 | |||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 3 | |||||||
| Увеличенная селезенка | 905 905 905 905 905 905 905 | 117 | 61% | 71 | 46% | <0.001 | 958 | ||||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 5 | |||||||
| WBC (× 10 3 / мкл) | 905 9025 905 905 905 905 ) | 14.9 | 39,0 | 68,6 | <0,001 | ||||||||||||
| Тромбоциты (× 10 3 / мкл) | 905 905 | 905 | |||||||||||||||
| (медиана) | 51 | 49,5 | 0,762 | ||||||||||||||
| Гемоглобин (гм / дл) | 7 | ||||||||||||||||
| (медиана) | 8,2 | 8,1 | 0,045 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | ||||||||||||||
| Классификация | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 4% | 4 | 3% | 0.213 | 72 | |||||||||||
| M1 | 181 | 17% | 38 | 21% | 22 | 15% | 0,338 | 241 905 905 | 5 30% | 44 | 24% | 22 | 15% | 0,001 | 379 | ||
| M4 | 223 | 21% | 48 905 9025 905% | 48 905 9025 905% | <0.001 | 334 | |||||||||||
| M5 | 162 | 15% | 37 | 21% | 27 | 19% | 0,167 | 226 9025 905 905 905 905 905 905 3% | 2 | 1% | 2 | 1% | 0,399 | 33 | |||
| M7 | 82 | 8% | 4 | 905 905 28% 24 | 9050.003 | 90 | |||||||||||
| Другое / нет данных | 62 | 12 | 10 | 84 | |||||||||||||
| Нормальный | 149 | 24% | 20 | 16% | 19 | 5162 | 188 | ||||||||||
| t (8; 21) | 97 | 16% | 21 | 17% | 2 | 2% | 0,003 | 905 905 905 905 905 905 16 | 28 | 5% | 20 | 16% | 17 | 20% | <0,001 | 65 | |
| Аномальное 11 | 124 | 905 905 %21 | 25% | 0.327 | 176 | ||||||||||||
| t (6; 9) (p23; q34) | 9 | 1% | 1 | 1% | 1 | 1% | 1.000 | ||||||||||
| −7 / 7q- | 34 | 6% | 5 | 4% | 2 | 2% | 0,485 | 41 | |||||||||
| 905- | 1% | 0 | 0% | 1 | 1% | 0.516 | 9 | ||||||||||
| +8 | 43 | 7% | 9 | 7% | 3 | 4% | 0,426 | 55 | 5 905 | 3% | 0 | 0% | 0 | 0% | 0,041 | 18 | |
| Псевдодиплоид | 905 905 905 905 825 926 905 925 905 11% | 0.249 | 101 | ||||||||||||||
| Гипердиплоид * | 13 | 2% | 3 | 2% | 9 | 11% | <0.001 9025 9025 905 | 12 | 2% | 3 | 2% | 1 | 1% | 0,831 | 16 | ||
| Нет данных | 496 | 905 | 634 | ||||||||||||||
У 57% пациентов были цитогенетические данные; 77% были ненормальными.Пациенты с CNS3 имели значительно более высокую частоту аномальной хромосомы 16 и гипердиплоидии, в то время как пациенты с CNS1 имели значительно более высокую частоту +21 и t (8; 21). При сравнении всех пациентов с доступными цитогенетическими данными и без них не было выявлено значительных различий в отношении пола, среднего возраста, гепатоспленомегалии, лейкоцитов, ответа на терапию или исхода (данные не показаны). Было значительно больше пациентов с FAB M4 среди пациентов с доступными цитогенетическими данными по сравнению с пациентами без данных и значительно меньше пациентов с FAB M1.У значительного числа пациентов с аномалией хромосомы 16 была морфология M4 (72% против 28%, p <0,001).
Результат
Реакция пациентов не показала значительной разницы в ремиссии, прогрессирующем заболевании или смерти среди пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3. Кроме того, 94 пациента, у которых было более 5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости без бластов, не имели разницы в ответе по сравнению с пациентами из группы CNS1 (ремиссия I фазы 86% против 87%, p = 0,889). Результаты для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3 показаны в и в -.Не было существенной разницы в общей выживаемости, измеренной от начала исследования среди 3 групп (CNS2 против CNS1 (p = 0,054), CNS2 против CNS3 (p = 0,142), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,051)), а также начиная с конца индукционного курса 2 (CNS2 против CNS1 (p = 0,386), CNS2 против CNS3 (p = 0,170), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,317)). Кроме того, частота изолированного рецидива костного мозга после окончания 2 курса существенно не различалась между 3 группами. EFS между CNS1 / CNS2 по сравнению с CNS3 составлял 42 ± 3% против 34 ± 8%, что существенно не различается (p = 0.113). Однако наблюдалась значительная разница в выживаемости без болезни и риске рецидива после окончания индукционного курса 2 среди 3 групп, причем пациенты с CNS3 имели худший исход. Частота изолированного рецидива ЦНС была значительно выше среди пациентов с ЦНС 3, а частота одновременного рецидива ЦНС и ВМ после окончания индукционного курса 2 была значительно ниже у пациентов с ЦНС 1. Многовариантные модели Кокса показывают, что группы ЦНС существенно не различаются по ОВ от начала исследования, EFS от начала исследования, ОВ с конца курса 2 и DFS с конца курса 2 с поправкой на возраст, количество лейкоцитов при диагностике, расу и цитогенетический риск. группа (и).
Показатель Каплана-Мейера для общей выживаемости (OS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний OS = 50 ± 3%, CNS2 пятилетний OS = 59 ± 7%, CNS3 пятилетний OS = 50 ± 8%.
Показатель Каплана-Мейера для бессобытийной выживаемости (EFS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний EFS = 41 ± 3%, CNS2 пятилетний EFS = 44 ± 7%, CNS3 пятилетний EFS = 34 ± 8%.
Таблица II
Результат для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3
| CNS1 | CNS2 | CNS3 | CNS1 по сравнению с CNS2 по сравнению с | 9048% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | 5 лет% ± 2SE% | N | 5 лет% ± 2SE% | p-значение | ||||
| OS из записи в исследование | 1113 | 50 ± 3% | 192 | 59 ± 7% | 154 | 50 ± 8% | 0.149 | |
| EFS с момента поступления в исследование | 1113 | 41 ± 3% | 192 | 44 ± 7% | 154 | 34 ± 8% | 0,231 | |
| 25 OS с конца курса 2 807 | 61 ± 4% | 146 | 67 ± 8% | 120 | 58 ± 9% | 0,343 | ||
| DFS с конца курса 2 | 807 | 53 ± 426% 14625 905 | 50 ± 8% | 120 | 42 ± 9% | 0.028 | ||
| RR от конечного курса 2 | 807 | 40 ± 4% | 146 | 44 ± 8% | 120 | 51 ± 9% | 0,036 | |
| BM рецидив | 807 | 34 ± 3% | 146 | 29 ± 8% | 120 | 35 ± 9% | 0,498 | |
| Изолированный рецидив ЦНС после окончания курса 2 | 807 | 146 | 4 ± 3% | 120 | 9 ± 5% | <0.001 | ||
| Одновременный рецидив ВМ и ЦНС по окончании курса 2 | 807 | 2 ± 1% | 146 | 5 ± 4% | 120 | 5 ± 4% | 0,017 | |
4
4 Таблица IV
1 Многопараметрическое исследованиеОбсуждение в
Исследования CCG AML в диапазоне 6–29%, о которых сообщалось ранее 1 — 6 . Предыдущие исследования противоречат друг другу относительно влияния заболевания ЦНС на исход 1 , 3 , 4 , 7 , 8 , 10 11 , и мы не обнаружили различий в общей выживаемости среди 3 групп ЦНС.Предыдущие исследования не подтвердили прогностическое значение заболевания ЦНС при постановке диагноза. Некоторые обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не является неблагоприятным прогностическим фактором 1 , 3 , 4 , 10 , 11 . Напротив, другие обнаружили снижение выживаемости 7 , 8 и повышенный риск рецидива костного мозга и ЦНС 2 .Исследование педиатрической онкологической группы показало, что пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза с большей вероятностью испытают рецидив ЦНС 15 . Мы обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияло на частоту ремиссий, общую выживаемость, выживаемость без событий или риск изолированного рецидива костного мозга. Однако заболевание ЦНС при постановке диагноза влияло на выживаемость без заболевания, риск рецидива, риск одновременного рецидива костного мозга и ЦНС, а также риск изолированного рецидива ЦНС. Предыдущее исследование изолированного рецидива ЦНС показало, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было предиктором изолированного рецидива ЦНС, и у этих пациентов была 8-летняя общая выживаемость 26% 16 по сравнению с 54% для всех пациентов, получавших CCG-2891 12 .Наши текущие данные о повышенном риске изолированного рецидива у пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза неудивительны. Тот факт, что на общую выживаемость и выживаемость без событий не повлияло наличие заболевания ЦНС, удивительно, учитывая наши предыдущие результаты. Однако это может отражать небольшие различия в популяциях пациентов с заболеванием ЦНС в этих исследованиях.
Интересным открытием этого исследования было очевидное отсутствие постоянного переменного влияния заболевания ЦНС на исход.Пациенты с заболеванием CNS2 имели повышенную (хотя и незначительную — 59% против 50%) общую выживаемость и выживаемость без событий, чем пациенты с CNS1. Пациенты с заболеванием CNS2 не получали дополнительную интратекальную терапию, которую получали пациенты с CNS3, но лечились так же, как пациенты с CNS1. Практика лечения пациентов с CNS2 таким же образом, как и пациентов с CNS1, проводится в некоторых исследованиях 1 , 2 , 5 , 6 , в то время как другие лечат всех пациентов с бластами в ЦНС. (ЦНС2 и ЦНС3) как положительный результат ЦНС 3 , 4 , 15 .Текущий протокол AML детской онкологической группы рассматривает всех пациентов с бластами в ЦНС как положительных. Это текущее исследование подтверждает, что дополнительная терапия вряд ли понадобится пациентам с CNS2, но, напротив, необходима пациентам с CNS3.
Пациенты со статусом CNS3 в этом исследовании получали дополнительную интратекальную терапию, как и в большинстве исследований 1 — 6 . Исследование, проведенное Детской исследовательской больницей Св. Джуда, показало, что пациенты со статусом CNS3 имели лучший результат, но они использовали лучевую терапию более чем у половины этих пациентов 4 .Известно, что лучевая терапия имеет значительные побочные эффекты 17 , и ее использование больше не является стандартным для педиатрических пациентов из-за отличного проникновения в ЦНС схем, содержащих высокие дозы цитарбина. Учитывая, что у пациентов в этом текущем исследовании со статусом CNS3 была повышенная частота рецидивов ЦНС, возможно, может быть оправдано увеличение количества назначенных интратекальных терапий. Этот вопрос не может быть легко решен в будущих рандомизированных педиатрических исследованиях AML, поскольку количество пациентов превышает количество пациентов, доступных в COG и других совместных групповых исследованиях.
Исследования противоречат факторам, связанным с наличием заболевания ЦНС 3 , 4 , 8 . Это крупное исследование подтвердило, что наличие заболевания ЦНС в значительной степени связано с молодым возрастом, гепатоспленомегалией, высоким уровнем лейкоцитов, морфологией M4, аномальной хромосомой 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Ранее было продемонстрировано, что молодой возраст является фактором риска наличия заболевания ЦНС 1 , 3 , 4 , 5 , 8 , 18 , и мы также обнаружили, что это так.Этот риск может быть связан с большей долей сосудистой сети в лептоменингах у младенцев и детей дошкольного возраста 19 . Определенные подтипы FAB или цитогенетические аномалии, которые чаще встречаются у детей раннего возраста, могут привести к большему количеству экстрамедуллярных лейкозов. Заболеваемость М5 выше у младенцев в возрасте до 2 лет 9 , но мы не обнаружили более высокой заболеваемости ЦНС у пациентов с лейкемией М5, в отличие от предыдущих исследований 1 , 4 , 8 .Кроме того, сообщалось, что у младенцев в возрасте до 1 года с аномалией 11q23 наблюдается повышенная частота заболеваний ЦНС 20 , но в этом исследовании аномалии хромосомы 11 не были связаны с заболеванием ЦНС, что опять же не объясняет повышенную частоту возникновения заболеваний ЦНС. Заболевания ЦНС у этих молодых пациентов.
Пациенты с FAB M2 и M7 имели значительно меньшую вероятность заболевания ЦНС при постановке диагноза. Предыдущие исследования показали, что пациенты с конституциональной трисомией 21 (синдром Дауна) чаще демонстрируют морфологию ОМЛ M7, но M7 в отсутствие трисомии 21 имеет худший общий прогноз при ОМЛ у детей 11 , 21 — 23 .Пациенты с синдромом Дауна были исключены из этого анализа, но известно, что у них более низкая частота заболеваний ЦНС 2 , 24 , 25 , и это может частично объяснять более низкую частоту заболеваний ЦНС у пациентов с клональная трисомия 21 цитогенетика.
Цитогенетика влияет на выживаемость при ОМЛ. Прогноз благоприятный у пациентов с инверсией хромосомы 16 и транслокацией хромосомы (8; 21) 26 — 29 .Мы обнаружили, что пациенты с ОМЛ с аномалиями хромосомы 16 имели повышенную заболеваемость ЦНС2 и ЦНС3, как и пациенты с ОМЛ с гипердиплоидной цитогенетикой. Наше предыдущее исследование показало, что у этих пациентов не было повышенной частоты рецидивов ЦНС; только у 1 из 26 пациентов с аномалией хромосомы 16 был рецидив в ЦНС, в то время как ни у одного из пациентов с t (8; 21) или гипердиплоидией не было рецидива в ЦНС 16 . Ранее было обнаружено, что увеличение частоты аномалий хромосомы 16 связано с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза, и это, вероятно, является вторичным по отношению к увеличению морфологии M4 у этих пациентов 4 , 8 , 30 .Ранее о гипердиплоидии не сообщалось как о факторе риска заболевания ЦНС, но это было важным открытием в этом большом исследовании. С другой стороны, пациенты с t (8; 21) имели значительно более высокую частоту состояний CNS1 и CNS2. Снижение заболеваемости t (8; 21) у пациентов с заболеванием CNS3 противоречит предыдущим исследованиям, которые показали, что эта аномалия связана с экстрамедуллярным лейкозом 4 , 31 . Исследование POG 8821 показало, что экстрамедуллярный лейкоз, в том числе в ЦНС, значительно снижает EFS у пациентов с благоприятными цитогенетическими данными t (8; 21) и inv (16) 32 .Предыдущие исследования также показали повышенную частоту аномалий 11q23 8 и аномалий 11 хромосомы у пациентов с экстрамедуллярным лейкозом 30 , а также значительный риск изолированного рецидива ЦНС у пациентов с аномалиями хромосомы 11 16 . В нашем анализе аномалии хромосомы 11, в том числе 11q23, не являются прогностическими факторами заболевания ЦНС.
Было показано, что пациенты с повышенным уровнем лейкоцитов на момент постановки диагноза имеют более высокую частоту экстрамедуллярного поражения лейкозом 3 , 7 , 8 , и мы также обнаружили это.Предыдущие исследования показали, что низкий уровень лейкоцитов при постановке диагноза дает лучший прогноз 15 , 18 , но в других сообщениях было обнаружено, что высокий уровень лейкоцитов был значимым предиктором выживаемости 10 . Результаты CCG 2861 и 2891 показали, что повышенный уровень лейкоцитов при постановке диагноза был связан с более низкой скоростью ремиссии после индукционной терапии и более низкой общей выживаемостью по сравнению с низким уровнем лейкоцитов при постановке диагноза 9 . Мы обнаружили, что лейкоциты были значительно выше при постановке диагноза у пациентов с заболеванием ЦНС, но это не повлияло на общую выживаемость.
Таким образом, это исследование представляет большую когорту педиатрических пациентов с ОМЛ, обследованных на наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза. Это подтверждает, что наличие заболевания ЦНС при ОМЛ у детей связано с молодым возрастом, высоким уровнем лейкоцитов, гепатомегалией или спленомегалией на момент постановки диагноза, морфологией M4, аномалиями хромосомы 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Отсутствие заболевания ЦНС на момент постановки диагноза было значительно связано с морфологией M2 и M7, а также с транслокацией хромосом (8; 21).Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза не имели разницы в общей выживаемости по сравнению с пациентами без заболевания ЦНС, но у них был повышенный риск изолированного рецидива ЦНС, что указывает на необходимость исследования более агрессивной терапии, направленной на ЦНС для этих пациентов.
Исследование детской онкологической группы
Реферат
Предпосылки
Часто считается, что наличие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей имеет худший прогноз.В этом исследовании изучали исходы у детей с ОМЛ, у которых на момент постановки диагноза было заболевание ЦНС.
Методы
Пациенты, включенные в протоколы 2861, 2891, 2941 и 2961 Детской онкологической группы, проходящие лечение от AML de novo, были классифицированы по наличию заболевания ЦНС при постановке диагноза как CNS1 (<5 лейкоцитов в CSF без бластов), CNS2 ( <5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами) или CNS3 (≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами). Заболевание ЦНС при постановке диагноза затем анализировалось с учетом характеристик пациента и исхода.
Результаты
Заболеваемость ЦНС (то есть статус ЦНС3) составила 11% у 1459 пациентов, проанализированных в этом исследовании. Обнаруженными факторами риска являются молодой возраст, высокое количество лейкоцитов, гепатомегалия или спленомегалия на момент постановки диагноза, подтип M4, аномалии хромосомы 16 и гипердиплоидная цитогенетика. Не было значительных различий в общей выживаемости, выживаемости без событий или частоте ремиссии между группами; однако между группами CNS1 и CNS3 наблюдалась значительная разница в выживаемости без заболевания и риске изолированного рецидива ЦНС.
Выводы
Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза имеют такую же выживаемость, что и пациенты без заболевания ЦНС, хотя у них повышается частота изолированного рецидива ЦНС. Пациентам с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза может потребоваться более агрессивная терапия, направленная на ЦНС.
Ключевые слова: центральная нервная система, лейкемия, ОМЛ, педиатрия
Введение
Наличие заболевания ЦНС при диагностике острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей является довольно распространенным явлением, с опубликованной частотой 6–29% 1 — 6 и часто считается, что дает худший прогноз 7 — 9 .Однако некоторые исследования показали, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияет на выживаемость 1 , 3 , 10 , 11 , а другое показало, что оно улучшает выживаемость 4 . Наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было связано с высоким количеством лейкоцитов на момент постановки диагноза и возрастом менее 2 лет 3 , 5 , а также морфологией M4 и M5 FAB, инверсия (16), t ( 9; 11) и t (8; 21) 4 , 8 .Другие исследования показали отсутствие корреляции с расой, гемоглобином, размером селезенки, полом, подтипом FAB, нарушением свертывания крови, размером печени или количеством тромбоцитов и лейкоцитов при диагнозе 3 , 4 . Таким образом, существуют противоречивые данные о влиянии заболевания ЦНС при постановке диагноза на исход, а также о связанных с ним факторах риска.
В этом исследовании изучались выживаемость и клинические особенности детей, у которых было заболевание ЦНС на момент постановки диагноза de novo AML. В это исследование были включены дети с AML de novo, получавшие лечение по протоколам Детской онкологической группы (CCG) 2861, 2891 (интенсивная группа), 2941 и 2961.Все эти пациенты лечились аналогичным образом с помощью индукционной терапии с интенсивным курсом, за которой следовала химиотерапия на основе высоких доз цитарабина или трансплантация стволовых клеток. Этот анализ представляет самую большую когорту пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза и описывает особенности, которые, как мы обнаружили, являются прогностическими для этого случая, а также исход для этих пациентов.
Методы
Пациенты и терапия
Информация о наличии заболевания ЦНС при постановке диагноза была получена из данных, предоставленных учреждениями для пациентов, включенных в протокол.В анализ были включены только пациенты с AML de novo; Были исключены пациенты с миелодиспластическим синдромом, синдромом Дауна, FAB M3 APL, t (15; 17), вторичным AML и изолированным экстрамедуллярным лейкозом без поражения костного мозга (BM) при постановке диагноза. 142 подходящих пациента из CCG 2861, 1184 из CCG 2891, 93 из CCG 2941 и 987 из CCG 2961. Были включены только пациенты из CCG 2891, которые получали интенсивное лечение по времени, чтобы гарантировать одинаковую терапию для всех проанализированных пациентов. В результате всего 106, 514, 86 и 901 подходящих пациентов на CCG 2861, 2891, 2941 и 2961 соответственно были использованы для этих анализов (всего N = 1607).
Пациенты были разделены на 3 группы (CNS1, CNS2, CNS3) со следующими определениями: CNS1 = пациенты с количеством лейкоцитов (WBC) в CSF <5 и без бластов в CSF, CNS2 = пациенты с количеством WBC в CSF. ЦСЖ <5 и наличие бластов в ЦСЖ, CNS3 = пациенты с количеством лейкоцитов в ЦСЖ ≥5 и имеющими бласты в ЦСЖ. Группа пациентов не была классифицирована из-за отсутствия данных или лейкоцитов в спинномозговой жидкости ≥5 без бластов. В результате было в общей сложности 1113 пациентов в категории CNS1, 192 в категории CNS2, 154 в категории CNS3 и 148 пациентов, которые не были классифицированы (94 из которых имели ≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости, но не имели бластов). .Пациенты, у которых была кровь, зараженная ЦСЖ, применяли алгоритм Штейнгерца / Блейера, чтобы определить, было ли это истинным заболеванием ЦНС. Пациенты с миелоидной саркомой ЦНС были проанализированы в отдельном исследовании. Всем пациентам проведено центральное цитогенетическое и патологическое обследование.
Пациенты, включенные в группы CCG 2861 и 2891 (группа интенсивного хронометража), получали лечение, как сообщалось ранее 9 , 12 . Краткое изложение их лечения следующее: индукционная химиотерапия состояла из пяти препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и дауномицин (DCTER)), которые вводились при постановке диагноза и затем повторялись через 6 дней.Пациенты получали цитарабин интратекально в начале каждого цикла DCTER, всего 4 дозы. Поражение ЦНС лейкемией диагностировалось, если у пациента был статус ЦНС3, и эти пациенты получали дополнительно два раза в неделю интратекальный цитарабин в 6 дозах, а если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали тройную интратекальную терапию дважды в неделю в 6 доз. Все пациенты, рандомизированные на химиотерапию, также получали интратекальную химиотерапию с каждым циклом после консолидации, за исключением лечения Capizzi II, для еще 3 доз.Лучевая терапия проводилась пациентам с лейкемией ЦНС, которая не исчезла после 6 доз интратекальной химиотерапии (доза 2400 сГр на содержимое черепа и 1200 сГр на ось позвоночника) или с хлоромами ЦНС (доза 2000 сГр). Пациентам в постремиссии с HLA-совместимым семейным донором была назначена аллогенная трансплантация костного мозга (BMT) с кондиционированием бусульфаном / циклофосфамидом. Остальные пациенты получали аутологичную ТКМ с кондиционированием бусульфана / циклофосфамида на 2861, а 2891 были рандомизированы для усиления аутологичной ТКМ по сравнению с интенсивным назначением высоких доз цитарабина.
Пациенты, включенные в протоколы CCG 2941 и 2961, получали лечение, как сообщалось ранее 13 , 14 . По протоколу 2941 лечение было следующим: индукционная химиотерапия состояла из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и либо дауномицин, либо идарубицин), который повторяли через 6 дней. Это было повторено, и пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как остальные пациенты получили усиление Capizzi II.Затем они получили терапию интерлейкином-2. По протоколу 2961 лечение было аналогично индукционной терапии, состоящей из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и идарубицин) с последующим аналогичным циклом через 6 дней с использованием дауномицина вместо идарубицина. Затем пациенты были рандомизированы на 2 вторых курса химиотерапии так же, как и на первые 2 курса, или на курс флударабина, цитарабина и идарубицина. После этого пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как другие получили усиление Capizzi II и затем были рандомизированы для терапии интерлейкином-2.Профилактика ЦНС состояла из 8 доз интратекального цитарабина, и хлоромы были облучены по усмотрению исследователей. Пациенты с лейкемией ЦНС на момент постановки диагноза (статус ЦНС3) получали дополнительный интратекальный цитарабин на 5 и 7 дни, и если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали трехкратную интратекальную терапию дважды в неделю, начиная с 10 дня, до тех пор, пока в спинномозговой жидкости не исчезли лейкозные клетки ( для максимум 6 доз), и если это не помогло очистить лейкозные клетки, они были исключены из протокола.
Статистический метод
В этом отчете анализируются данные, собранные по CCG 2861 по 21 сентября 2001 г., по CCG 2891 по 14 января 2004 г., по CCG 2941 по 14 апреля 2005 г. и по CCG 2961 по 30 октября 2006 г. Значимость Наблюдаемые различия в пропорциях проверялись с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера, когда данные были разреженными. Тест Манна-Уитни использовался для определения значимости различий в медианах. Метод Каплана-Мейера использовался для расчета оценок OS, EFS и DFS.Общая выживаемость определяется как время от начала исследования до смерти. Выживаемость без событий определяется как время от начала исследования до отказа в ходе 1 или 2 курса, рецидива или смерти. Выживаемость без заболевания определяется как время от окончания курса 2 для пациентов с ремиссией или остаточным лейкозом до рецидива или смерти. Различия между всеми тремя группами пациентов были проверены на значимость с использованием статистических данных логарифмического ранга для анализов OS, EFS и DFS. Доверительные интервалы рассчитывались с использованием оценки Гринвуда стандартной ошибки.Риск рецидива определялся как совокупная частота рецидива и оценивался путем рассмотрения смертей от непрогрессирующего заболевания как конкурирующих событий. Изолированный рецидив костного мозга или ЦНС определялся как рецидив в костном мозге или ЦНС соответственно без признаков рецидива заболевания в другом месте в течение 30 дней после рецидива. Сопутствующий рецидив определялся как рецидив как костного мозга, так и ЦНС одновременно или в течение 30 дней после первого рецидива. Кумулятивная частота изолированного рецидива костного мозга оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов костного мозга и ЦНС, изолированных рецидивов со стороны ЦНС и первых смертей в качестве конкурирующих событий.Кумулятивная частота изолированного рецидива ЦНС оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов ВМ и ЦНС, изолированных рецидивов ВМ и смертей от первого события как конкурирующих событий. Значительные различия в совокупной заболеваемости определялись с помощью теста Грея. Для многомерного анализа использовались модели пропорциональных рисков Кокса. Дети, потерянные для последующего наблюдения, подвергались цензуре на дату их последнего известного контакта или за 6 месяцев до сентября 2001 г., января 2004 г., апреля 2005 г. и октября 2006 г. для CCG 2861, CCG 2891, CCG 2941 и CCG 2961 соответственно.
Пациенты трех категорий ЦНС сравнивались по полу, расе, возрасту, подтипу лейкемии FAB, увеличению органов, лейкоцитам при диагностике, уровню гемоглобина при диагностике, количеству тромбоцитов при диагностике и цитогенетике.
Результаты
Характеристики пациентов
Всего в этом исследовании было проанализировано 1459 пациентов, получавших интенсивную химиотерапию. На момент постановки диагноза 76% относились к CNS1, 13% — к CNS2 и 11% — к CNS3. Таким образом, 11% пациентов имели заболевание ЦНС (статус ЦНС3) на момент постановки диагноза.представляет сводку данных для этих пациентов. При сравнении характеристик пациентов выявлено равное распределение мужчин и женщин среди 3 групп и отсутствие значимых различий при сравнении расы. Средний возраст пациентов при постановке диагноза со статусом CNS3 составлял 4,3 года, что было значительно ниже, чем у пациентов с CNS1 и CNS2. Значительно более высокая доля пациентов со статусом CNS3 была в возрастном диапазоне от 0 до 2 лет и более низкая доля в возрастном диапазоне от 3 до 10 лет по сравнению с группами CNS1 и CNS2.Также была значительно более высокая частота увеличения печени или селезенки при постановке диагноза у пациентов со статусом CNS3 по сравнению с пациентами со статусом CNS1 и CNS2, а также значительно более высокое количество лейкоцитов на момент постановки диагноза у пациентов с CNS3. При сравнении подтипов FAB среди групп пациентов, значительно больше пациентов с AML M4 имели статус CNS3, в то время как значительно больше пациентов с AML M2 и M7 имели статус CNS1 на момент постановки диагноза.
Таблица I
Характеристики пациентов с ЦНС1, ЦНС2 и ЦНС3
| ЦНС 1 (N = 1113) | ЦНС2 (N = 192) | ЦНС3 (N = 15494) vs CNS2 vs CNS3 | Всего | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | N | % | p-value | 9025 9025 9025 | ||||||||||
| Мужской | 552 | 50% | 104 | 54% | 85 905.258 | 741 | |||||||||||
| Женский | 561 | 50% | 88 | 46% | 69 | 45% | 718 | 9025 9025 9025 9025 9025 905||||||||||
| Медиана | 8,9 | 8,4 | 4,3 | 905.001 | |||||||||||||
| 0–2 года | 285 | 26% | 63 | 33% | 70 | 45% | <0,001 | 418 y | 375 | 34% | 54 | 28% | 36 | 23% | 0,018 | 465 | |
| 11–21 y | 453 905 7525% 39% | 48 | 31% | 0.076 | 576 | ||||||||||||
| Раса | |||||||||||||||||
| 9025 9025 9025 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 67% | 0,946 | 981 | ||||||||||||||
| Черный | 104 | 9% | 14 | 7% | 10 | 7% | 0.398 | 128 | |||||||||
| Латиноамериканцы | 157 | 14% | 38 | 20% | 23 | 15% | 0,098 | 218 9025 905 905 905 | 218 9025 905 905 905 4% | 2 | 1% | 5 | 3% | 0,188 | 47 | ||
| Другое | 50 | 5% | 7 | 12254% | 0.147 | 69 | |||||||||||
| Неизвестно | 9 | 5 | 2 | 16 | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905|||||||||||||
| Нормальный | 757 | 68% | 117 | 61% | 65 | 42% | <0.001 | 939 | |||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 3 | |||||||
| Увеличенная селезенка | 905 905 905 905 905 905 905 | 117 | 61% | 71 | 46% | <0.001 | 958 | ||||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 5 | |||||||
| WBC (× 10 3 / мкл) | 905 9025 905 905 905 905 ) | 14.9 | 39,0 | 68,6 | <0,001 | ||||||||||||
| Тромбоциты (× 10 3 / мкл) | 905 905 | 905 | |||||||||||||||
| (медиана) | 51 | 49,5 | 0,762 | ||||||||||||||
| Гемоглобин (гм / дл) | 7 | ||||||||||||||||
| (медиана) | 8,2 | 8,1 | 0,045 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | ||||||||||||||
| Классификация | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 4% | 4 | 3% | 0.213 | 72 | |||||||||||
| M1 | 181 | 17% | 38 | 21% | 22 | 15% | 0,338 | 241 905 905 | 5 30% | 44 | 24% | 22 | 15% | 0,001 | 379 | ||
| M4 | 223 | 21% | 48 905 9025 905% | 48 905 9025 905% | <0.001 | 334 | |||||||||||
| M5 | 162 | 15% | 37 | 21% | 27 | 19% | 0,167 | 226 9025 905 905 905 905 905 905 3% | 2 | 1% | 2 | 1% | 0,399 | 33 | |||
| M7 | 82 | 8% | 4 | 905 905 28% 24 | 9050.003 | 90 | |||||||||||
| Другое / нет данных | 62 | 12 | 10 | 84 | |||||||||||||
| Нормальный | 149 | 24% | 20 | 16% | 19 | 5162 | 188 | ||||||||||
| t (8; 21) | 97 | 16% | 21 | 17% | 2 | 2% | 0,003 | 905 905 905 905 905 905 16 | 28 | 5% | 20 | 16% | 17 | 20% | <0,001 | 65 | |
| Аномальное 11 | 124 | 905 905 %21 | 25% | 0.327 | 176 | ||||||||||||
| t (6; 9) (p23; q34) | 9 | 1% | 1 | 1% | 1 | 1% | 1.000 | ||||||||||
| −7 / 7q- | 34 | 6% | 5 | 4% | 2 | 2% | 0,485 | 41 | |||||||||
| 905- | 1% | 0 | 0% | 1 | 1% | 0.516 | 9 | ||||||||||
| +8 | 43 | 7% | 9 | 7% | 3 | 4% | 0,426 | 55 | 5 905 | 3% | 0 | 0% | 0 | 0% | 0,041 | 18 | |
| Псевдодиплоид | 905 905 905 905 825 926 905 925 905 11% | 0.249 | 101 | ||||||||||||||
| Гипердиплоид * | 13 | 2% | 3 | 2% | 9 | 11% | <0.001 9025 9025 905 | 12 | 2% | 3 | 2% | 1 | 1% | 0,831 | 16 | ||
| Нет данных | 496 | 905 | 634 | ||||||||||||||
У 57% пациентов были цитогенетические данные; 77% были ненормальными.Пациенты с CNS3 имели значительно более высокую частоту аномальной хромосомы 16 и гипердиплоидии, в то время как пациенты с CNS1 имели значительно более высокую частоту +21 и t (8; 21). При сравнении всех пациентов с доступными цитогенетическими данными и без них не было выявлено значительных различий в отношении пола, среднего возраста, гепатоспленомегалии, лейкоцитов, ответа на терапию или исхода (данные не показаны). Было значительно больше пациентов с FAB M4 среди пациентов с доступными цитогенетическими данными по сравнению с пациентами без данных и значительно меньше пациентов с FAB M1.У значительного числа пациентов с аномалией хромосомы 16 была морфология M4 (72% против 28%, p <0,001).
Результат
Реакция пациентов не показала значительной разницы в ремиссии, прогрессирующем заболевании или смерти среди пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3. Кроме того, 94 пациента, у которых было более 5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости без бластов, не имели разницы в ответе по сравнению с пациентами из группы CNS1 (ремиссия I фазы 86% против 87%, p = 0,889). Результаты для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3 показаны в и в -.Не было существенной разницы в общей выживаемости, измеренной от начала исследования среди 3 групп (CNS2 против CNS1 (p = 0,054), CNS2 против CNS3 (p = 0,142), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,051)), а также начиная с конца индукционного курса 2 (CNS2 против CNS1 (p = 0,386), CNS2 против CNS3 (p = 0,170), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,317)). Кроме того, частота изолированного рецидива костного мозга после окончания 2 курса существенно не различалась между 3 группами. EFS между CNS1 / CNS2 по сравнению с CNS3 составлял 42 ± 3% против 34 ± 8%, что существенно не различается (p = 0.113). Однако наблюдалась значительная разница в выживаемости без болезни и риске рецидива после окончания индукционного курса 2 среди 3 групп, причем пациенты с CNS3 имели худший исход. Частота изолированного рецидива ЦНС была значительно выше среди пациентов с ЦНС 3, а частота одновременного рецидива ЦНС и ВМ после окончания индукционного курса 2 была значительно ниже у пациентов с ЦНС 1. Многовариантные модели Кокса показывают, что группы ЦНС существенно не различаются по ОВ от начала исследования, EFS от начала исследования, ОВ с конца курса 2 и DFS с конца курса 2 с поправкой на возраст, количество лейкоцитов при диагностике, расу и цитогенетический риск. группа (и).
Показатель Каплана-Мейера для общей выживаемости (OS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний OS = 50 ± 3%, CNS2 пятилетний OS = 59 ± 7%, CNS3 пятилетний OS = 50 ± 8%.
Показатель Каплана-Мейера для бессобытийной выживаемости (EFS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний EFS = 41 ± 3%, CNS2 пятилетний EFS = 44 ± 7%, CNS3 пятилетний EFS = 34 ± 8%.
Таблица II
Результат для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3
| CNS1 | CNS2 | CNS3 | CNS1 по сравнению с CNS2 по сравнению с | 9048% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | 5 лет% ± 2SE% | N | 5 лет% ± 2SE% | p-значение | ||||
| OS из записи в исследование | 1113 | 50 ± 3% | 192 | 59 ± 7% | 154 | 50 ± 8% | 0.149 | |
| EFS с момента поступления в исследование | 1113 | 41 ± 3% | 192 | 44 ± 7% | 154 | 34 ± 8% | 0,231 | |
| 25 OS с конца курса 2 807 | 61 ± 4% | 146 | 67 ± 8% | 120 | 58 ± 9% | 0,343 | ||
| DFS с конца курса 2 | 807 | 53 ± 426% 14625 905 | 50 ± 8% | 120 | 42 ± 9% | 0.028 | ||
| RR от конечного курса 2 | 807 | 40 ± 4% | 146 | 44 ± 8% | 120 | 51 ± 9% | 0,036 | |
| BM рецидив | 807 | 34 ± 3% | 146 | 29 ± 8% | 120 | 35 ± 9% | 0,498 | |
| Изолированный рецидив ЦНС после окончания курса 2 | 807 | 146 | 4 ± 3% | 120 | 9 ± 5% | <0.001 | ||
| Одновременный рецидив ВМ и ЦНС по окончании курса 2 | 807 | 2 ± 1% | 146 | 5 ± 4% | 120 | 5 ± 4% | 0,017 | |
4
4 Таблица IV
1 Многопараметрическое исследованиеОбсуждение в
Исследования CCG AML в диапазоне 6–29%, о которых сообщалось ранее 1 — 6 . Предыдущие исследования противоречат друг другу относительно влияния заболевания ЦНС на исход 1 , 3 , 4 , 7 , 8 , 10 11 , и мы не обнаружили различий в общей выживаемости среди 3 групп ЦНС.Предыдущие исследования не подтвердили прогностическое значение заболевания ЦНС при постановке диагноза. Некоторые обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не является неблагоприятным прогностическим фактором 1 , 3 , 4 , 10 , 11 . Напротив, другие обнаружили снижение выживаемости 7 , 8 и повышенный риск рецидива костного мозга и ЦНС 2 .Исследование педиатрической онкологической группы показало, что пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза с большей вероятностью испытают рецидив ЦНС 15 . Мы обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияло на частоту ремиссий, общую выживаемость, выживаемость без событий или риск изолированного рецидива костного мозга. Однако заболевание ЦНС при постановке диагноза влияло на выживаемость без заболевания, риск рецидива, риск одновременного рецидива костного мозга и ЦНС, а также риск изолированного рецидива ЦНС. Предыдущее исследование изолированного рецидива ЦНС показало, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было предиктором изолированного рецидива ЦНС, и у этих пациентов была 8-летняя общая выживаемость 26% 16 по сравнению с 54% для всех пациентов, получавших CCG-2891 12 .Наши текущие данные о повышенном риске изолированного рецидива у пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза неудивительны. Тот факт, что на общую выживаемость и выживаемость без событий не повлияло наличие заболевания ЦНС, удивительно, учитывая наши предыдущие результаты. Однако это может отражать небольшие различия в популяциях пациентов с заболеванием ЦНС в этих исследованиях.
Интересным открытием этого исследования было очевидное отсутствие постоянного переменного влияния заболевания ЦНС на исход.Пациенты с заболеванием CNS2 имели повышенную (хотя и незначительную — 59% против 50%) общую выживаемость и выживаемость без событий, чем пациенты с CNS1. Пациенты с заболеванием CNS2 не получали дополнительную интратекальную терапию, которую получали пациенты с CNS3, но лечились так же, как пациенты с CNS1. Практика лечения пациентов с CNS2 таким же образом, как и пациентов с CNS1, проводится в некоторых исследованиях 1 , 2 , 5 , 6 , в то время как другие лечат всех пациентов с бластами в ЦНС. (ЦНС2 и ЦНС3) как положительный результат ЦНС 3 , 4 , 15 .Текущий протокол AML детской онкологической группы рассматривает всех пациентов с бластами в ЦНС как положительных. Это текущее исследование подтверждает, что дополнительная терапия вряд ли понадобится пациентам с CNS2, но, напротив, необходима пациентам с CNS3.
Пациенты со статусом CNS3 в этом исследовании получали дополнительную интратекальную терапию, как и в большинстве исследований 1 — 6 . Исследование, проведенное Детской исследовательской больницей Св. Джуда, показало, что пациенты со статусом CNS3 имели лучший результат, но они использовали лучевую терапию более чем у половины этих пациентов 4 .Известно, что лучевая терапия имеет значительные побочные эффекты 17 , и ее использование больше не является стандартным для педиатрических пациентов из-за отличного проникновения в ЦНС схем, содержащих высокие дозы цитарбина. Учитывая, что у пациентов в этом текущем исследовании со статусом CNS3 была повышенная частота рецидивов ЦНС, возможно, может быть оправдано увеличение количества назначенных интратекальных терапий. Этот вопрос не может быть легко решен в будущих рандомизированных педиатрических исследованиях AML, поскольку количество пациентов превышает количество пациентов, доступных в COG и других совместных групповых исследованиях.
Исследования противоречат факторам, связанным с наличием заболевания ЦНС 3 , 4 , 8 . Это крупное исследование подтвердило, что наличие заболевания ЦНС в значительной степени связано с молодым возрастом, гепатоспленомегалией, высоким уровнем лейкоцитов, морфологией M4, аномальной хромосомой 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Ранее было продемонстрировано, что молодой возраст является фактором риска наличия заболевания ЦНС 1 , 3 , 4 , 5 , 8 , 18 , и мы также обнаружили, что это так.Этот риск может быть связан с большей долей сосудистой сети в лептоменингах у младенцев и детей дошкольного возраста 19 . Определенные подтипы FAB или цитогенетические аномалии, которые чаще встречаются у детей раннего возраста, могут привести к большему количеству экстрамедуллярных лейкозов. Заболеваемость М5 выше у младенцев в возрасте до 2 лет 9 , но мы не обнаружили более высокой заболеваемости ЦНС у пациентов с лейкемией М5, в отличие от предыдущих исследований 1 , 4 , 8 .Кроме того, сообщалось, что у младенцев в возрасте до 1 года с аномалией 11q23 наблюдается повышенная частота заболеваний ЦНС 20 , но в этом исследовании аномалии хромосомы 11 не были связаны с заболеванием ЦНС, что опять же не объясняет повышенную частоту возникновения заболеваний ЦНС. Заболевания ЦНС у этих молодых пациентов.
Пациенты с FAB M2 и M7 имели значительно меньшую вероятность заболевания ЦНС при постановке диагноза. Предыдущие исследования показали, что пациенты с конституциональной трисомией 21 (синдром Дауна) чаще демонстрируют морфологию ОМЛ M7, но M7 в отсутствие трисомии 21 имеет худший общий прогноз при ОМЛ у детей 11 , 21 — 23 .Пациенты с синдромом Дауна были исключены из этого анализа, но известно, что у них более низкая частота заболеваний ЦНС 2 , 24 , 25 , и это может частично объяснять более низкую частоту заболеваний ЦНС у пациентов с клональная трисомия 21 цитогенетика.
Цитогенетика влияет на выживаемость при ОМЛ. Прогноз благоприятный у пациентов с инверсией хромосомы 16 и транслокацией хромосомы (8; 21) 26 — 29 .Мы обнаружили, что пациенты с ОМЛ с аномалиями хромосомы 16 имели повышенную заболеваемость ЦНС2 и ЦНС3, как и пациенты с ОМЛ с гипердиплоидной цитогенетикой. Наше предыдущее исследование показало, что у этих пациентов не было повышенной частоты рецидивов ЦНС; только у 1 из 26 пациентов с аномалией хромосомы 16 был рецидив в ЦНС, в то время как ни у одного из пациентов с t (8; 21) или гипердиплоидией не было рецидива в ЦНС 16 . Ранее было обнаружено, что увеличение частоты аномалий хромосомы 16 связано с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза, и это, вероятно, является вторичным по отношению к увеличению морфологии M4 у этих пациентов 4 , 8 , 30 .Ранее о гипердиплоидии не сообщалось как о факторе риска заболевания ЦНС, но это было важным открытием в этом большом исследовании. С другой стороны, пациенты с t (8; 21) имели значительно более высокую частоту состояний CNS1 и CNS2. Снижение заболеваемости t (8; 21) у пациентов с заболеванием CNS3 противоречит предыдущим исследованиям, которые показали, что эта аномалия связана с экстрамедуллярным лейкозом 4 , 31 . Исследование POG 8821 показало, что экстрамедуллярный лейкоз, в том числе в ЦНС, значительно снижает EFS у пациентов с благоприятными цитогенетическими данными t (8; 21) и inv (16) 32 .Предыдущие исследования также показали повышенную частоту аномалий 11q23 8 и аномалий 11 хромосомы у пациентов с экстрамедуллярным лейкозом 30 , а также значительный риск изолированного рецидива ЦНС у пациентов с аномалиями хромосомы 11 16 . В нашем анализе аномалии хромосомы 11, в том числе 11q23, не являются прогностическими факторами заболевания ЦНС.
Было показано, что пациенты с повышенным уровнем лейкоцитов на момент постановки диагноза имеют более высокую частоту экстрамедуллярного поражения лейкозом 3 , 7 , 8 , и мы также обнаружили это.Предыдущие исследования показали, что низкий уровень лейкоцитов при постановке диагноза дает лучший прогноз 15 , 18 , но в других сообщениях было обнаружено, что высокий уровень лейкоцитов был значимым предиктором выживаемости 10 . Результаты CCG 2861 и 2891 показали, что повышенный уровень лейкоцитов при постановке диагноза был связан с более низкой скоростью ремиссии после индукционной терапии и более низкой общей выживаемостью по сравнению с низким уровнем лейкоцитов при постановке диагноза 9 . Мы обнаружили, что лейкоциты были значительно выше при постановке диагноза у пациентов с заболеванием ЦНС, но это не повлияло на общую выживаемость.
Таким образом, это исследование представляет большую когорту педиатрических пациентов с ОМЛ, обследованных на наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза. Это подтверждает, что наличие заболевания ЦНС при ОМЛ у детей связано с молодым возрастом, высоким уровнем лейкоцитов, гепатомегалией или спленомегалией на момент постановки диагноза, морфологией M4, аномалиями хромосомы 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Отсутствие заболевания ЦНС на момент постановки диагноза было значительно связано с морфологией M2 и M7, а также с транслокацией хромосом (8; 21).Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза не имели разницы в общей выживаемости по сравнению с пациентами без заболевания ЦНС, но у них был повышенный риск изолированного рецидива ЦНС, что указывает на необходимость исследования более агрессивной терапии, направленной на ЦНС для этих пациентов.
Исследование детской онкологической группы
Реферат
Предпосылки
Часто считается, что наличие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей имеет худший прогноз.В этом исследовании изучали исходы у детей с ОМЛ, у которых на момент постановки диагноза было заболевание ЦНС.
Методы
Пациенты, включенные в протоколы 2861, 2891, 2941 и 2961 Детской онкологической группы, проходящие лечение от AML de novo, были классифицированы по наличию заболевания ЦНС при постановке диагноза как CNS1 (<5 лейкоцитов в CSF без бластов), CNS2 ( <5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами) или CNS3 (≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости с бластами). Заболевание ЦНС при постановке диагноза затем анализировалось с учетом характеристик пациента и исхода.
Результаты
Заболеваемость ЦНС (то есть статус ЦНС3) составила 11% у 1459 пациентов, проанализированных в этом исследовании. Обнаруженными факторами риска являются молодой возраст, высокое количество лейкоцитов, гепатомегалия или спленомегалия на момент постановки диагноза, подтип M4, аномалии хромосомы 16 и гипердиплоидная цитогенетика. Не было значительных различий в общей выживаемости, выживаемости без событий или частоте ремиссии между группами; однако между группами CNS1 и CNS3 наблюдалась значительная разница в выживаемости без заболевания и риске изолированного рецидива ЦНС.
Выводы
Пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза имеют такую же выживаемость, что и пациенты без заболевания ЦНС, хотя у них повышается частота изолированного рецидива ЦНС. Пациентам с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза может потребоваться более агрессивная терапия, направленная на ЦНС.
Ключевые слова: центральная нервная система, лейкемия, ОМЛ, педиатрия
Введение
Наличие заболевания ЦНС при диагностике острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей является довольно распространенным явлением, с опубликованной частотой 6–29% 1 — 6 и часто считается, что дает худший прогноз 7 — 9 .Однако некоторые исследования показали, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияет на выживаемость 1 , 3 , 10 , 11 , а другое показало, что оно улучшает выживаемость 4 . Наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было связано с высоким количеством лейкоцитов на момент постановки диагноза и возрастом менее 2 лет 3 , 5 , а также морфологией M4 и M5 FAB, инверсия (16), t ( 9; 11) и t (8; 21) 4 , 8 .Другие исследования показали отсутствие корреляции с расой, гемоглобином, размером селезенки, полом, подтипом FAB, нарушением свертывания крови, размером печени или количеством тромбоцитов и лейкоцитов при диагнозе 3 , 4 . Таким образом, существуют противоречивые данные о влиянии заболевания ЦНС при постановке диагноза на исход, а также о связанных с ним факторах риска.
В этом исследовании изучались выживаемость и клинические особенности детей, у которых было заболевание ЦНС на момент постановки диагноза de novo AML. В это исследование были включены дети с AML de novo, получавшие лечение по протоколам Детской онкологической группы (CCG) 2861, 2891 (интенсивная группа), 2941 и 2961.Все эти пациенты лечились аналогичным образом с помощью индукционной терапии с интенсивным курсом, за которой следовала химиотерапия на основе высоких доз цитарабина или трансплантация стволовых клеток. Этот анализ представляет самую большую когорту пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза и описывает особенности, которые, как мы обнаружили, являются прогностическими для этого случая, а также исход для этих пациентов.
Методы
Пациенты и терапия
Информация о наличии заболевания ЦНС при постановке диагноза была получена из данных, предоставленных учреждениями для пациентов, включенных в протокол.В анализ были включены только пациенты с AML de novo; Были исключены пациенты с миелодиспластическим синдромом, синдромом Дауна, FAB M3 APL, t (15; 17), вторичным AML и изолированным экстрамедуллярным лейкозом без поражения костного мозга (BM) при постановке диагноза. 142 подходящих пациента из CCG 2861, 1184 из CCG 2891, 93 из CCG 2941 и 987 из CCG 2961. Были включены только пациенты из CCG 2891, которые получали интенсивное лечение по времени, чтобы гарантировать одинаковую терапию для всех проанализированных пациентов. В результате всего 106, 514, 86 и 901 подходящих пациентов на CCG 2861, 2891, 2941 и 2961 соответственно были использованы для этих анализов (всего N = 1607).
Пациенты были разделены на 3 группы (CNS1, CNS2, CNS3) со следующими определениями: CNS1 = пациенты с количеством лейкоцитов (WBC) в CSF <5 и без бластов в CSF, CNS2 = пациенты с количеством WBC в CSF. ЦСЖ <5 и наличие бластов в ЦСЖ, CNS3 = пациенты с количеством лейкоцитов в ЦСЖ ≥5 и имеющими бласты в ЦСЖ. Группа пациентов не была классифицирована из-за отсутствия данных или лейкоцитов в спинномозговой жидкости ≥5 без бластов. В результате было в общей сложности 1113 пациентов в категории CNS1, 192 в категории CNS2, 154 в категории CNS3 и 148 пациентов, которые не были классифицированы (94 из которых имели ≥5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости, но не имели бластов). .Пациенты, у которых была кровь, зараженная ЦСЖ, применяли алгоритм Штейнгерца / Блейера, чтобы определить, было ли это истинным заболеванием ЦНС. Пациенты с миелоидной саркомой ЦНС были проанализированы в отдельном исследовании. Всем пациентам проведено центральное цитогенетическое и патологическое обследование.
Пациенты, включенные в группы CCG 2861 и 2891 (группа интенсивного хронометража), получали лечение, как сообщалось ранее 9 , 12 . Краткое изложение их лечения следующее: индукционная химиотерапия состояла из пяти препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и дауномицин (DCTER)), которые вводились при постановке диагноза и затем повторялись через 6 дней.Пациенты получали цитарабин интратекально в начале каждого цикла DCTER, всего 4 дозы. Поражение ЦНС лейкемией диагностировалось, если у пациента был статус ЦНС3, и эти пациенты получали дополнительно два раза в неделю интратекальный цитарабин в 6 дозах, а если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали тройную интратекальную терапию дважды в неделю в 6 доз. Все пациенты, рандомизированные на химиотерапию, также получали интратекальную химиотерапию с каждым циклом после консолидации, за исключением лечения Capizzi II, для еще 3 доз.Лучевая терапия проводилась пациентам с лейкемией ЦНС, которая не исчезла после 6 доз интратекальной химиотерапии (доза 2400 сГр на содержимое черепа и 1200 сГр на ось позвоночника) или с хлоромами ЦНС (доза 2000 сГр). Пациентам в постремиссии с HLA-совместимым семейным донором была назначена аллогенная трансплантация костного мозга (BMT) с кондиционированием бусульфаном / циклофосфамидом. Остальные пациенты получали аутологичную ТКМ с кондиционированием бусульфана / циклофосфамида на 2861, а 2891 были рандомизированы для усиления аутологичной ТКМ по сравнению с интенсивным назначением высоких доз цитарабина.
Пациенты, включенные в протоколы CCG 2941 и 2961, получали лечение, как сообщалось ранее 13 , 14 . По протоколу 2941 лечение было следующим: индукционная химиотерапия состояла из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и либо дауномицин, либо идарубицин), который повторяли через 6 дней. Это было повторено, и пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как остальные пациенты получили усиление Capizzi II.Затем они получили терапию интерлейкином-2. По протоколу 2961 лечение было аналогично индукционной терапии, состоящей из 4-дневного цикла из 5 препаратов (дексаметазон, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид и идарубицин) с последующим аналогичным циклом через 6 дней с использованием дауномицина вместо идарубицина. Затем пациенты были рандомизированы на 2 вторых курса химиотерапии так же, как и на первые 2 курса, или на курс флударабина, цитарабина и идарубицина. После этого пациенты с подобранным родственным донором получили BMT, в то время как другие получили усиление Capizzi II и затем были рандомизированы для терапии интерлейкином-2.Профилактика ЦНС состояла из 8 доз интратекального цитарабина, и хлоромы были облучены по усмотрению исследователей. Пациенты с лейкемией ЦНС на момент постановки диагноза (статус ЦНС3) получали дополнительный интратекальный цитарабин на 5 и 7 дни, и если это не помогло избавиться от лейкозных клеток, они затем получали трехкратную интратекальную терапию дважды в неделю, начиная с 10 дня, до тех пор, пока в спинномозговой жидкости не исчезли лейкозные клетки ( для максимум 6 доз), и если это не помогло очистить лейкозные клетки, они были исключены из протокола.
Статистический метод
В этом отчете анализируются данные, собранные по CCG 2861 по 21 сентября 2001 г., по CCG 2891 по 14 января 2004 г., по CCG 2941 по 14 апреля 2005 г. и по CCG 2961 по 30 октября 2006 г. Значимость Наблюдаемые различия в пропорциях проверялись с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера, когда данные были разреженными. Тест Манна-Уитни использовался для определения значимости различий в медианах. Метод Каплана-Мейера использовался для расчета оценок OS, EFS и DFS.Общая выживаемость определяется как время от начала исследования до смерти. Выживаемость без событий определяется как время от начала исследования до отказа в ходе 1 или 2 курса, рецидива или смерти. Выживаемость без заболевания определяется как время от окончания курса 2 для пациентов с ремиссией или остаточным лейкозом до рецидива или смерти. Различия между всеми тремя группами пациентов были проверены на значимость с использованием статистических данных логарифмического ранга для анализов OS, EFS и DFS. Доверительные интервалы рассчитывались с использованием оценки Гринвуда стандартной ошибки.Риск рецидива определялся как совокупная частота рецидива и оценивался путем рассмотрения смертей от непрогрессирующего заболевания как конкурирующих событий. Изолированный рецидив костного мозга или ЦНС определялся как рецидив в костном мозге или ЦНС соответственно без признаков рецидива заболевания в другом месте в течение 30 дней после рецидива. Сопутствующий рецидив определялся как рецидив как костного мозга, так и ЦНС одновременно или в течение 30 дней после первого рецидива. Кумулятивная частота изолированного рецидива костного мозга оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов костного мозга и ЦНС, изолированных рецидивов со стороны ЦНС и первых смертей в качестве конкурирующих событий.Кумулятивная частота изолированного рецидива ЦНС оценивалась путем рассмотрения сопутствующих рецидивов ВМ и ЦНС, изолированных рецидивов ВМ и смертей от первого события как конкурирующих событий. Значительные различия в совокупной заболеваемости определялись с помощью теста Грея. Для многомерного анализа использовались модели пропорциональных рисков Кокса. Дети, потерянные для последующего наблюдения, подвергались цензуре на дату их последнего известного контакта или за 6 месяцев до сентября 2001 г., января 2004 г., апреля 2005 г. и октября 2006 г. для CCG 2861, CCG 2891, CCG 2941 и CCG 2961 соответственно.
Пациенты трех категорий ЦНС сравнивались по полу, расе, возрасту, подтипу лейкемии FAB, увеличению органов, лейкоцитам при диагностике, уровню гемоглобина при диагностике, количеству тромбоцитов при диагностике и цитогенетике.
Результаты
Характеристики пациентов
Всего в этом исследовании было проанализировано 1459 пациентов, получавших интенсивную химиотерапию. На момент постановки диагноза 76% относились к CNS1, 13% — к CNS2 и 11% — к CNS3. Таким образом, 11% пациентов имели заболевание ЦНС (статус ЦНС3) на момент постановки диагноза.представляет сводку данных для этих пациентов. При сравнении характеристик пациентов выявлено равное распределение мужчин и женщин среди 3 групп и отсутствие значимых различий при сравнении расы. Средний возраст пациентов при постановке диагноза со статусом CNS3 составлял 4,3 года, что было значительно ниже, чем у пациентов с CNS1 и CNS2. Значительно более высокая доля пациентов со статусом CNS3 была в возрастном диапазоне от 0 до 2 лет и более низкая доля в возрастном диапазоне от 3 до 10 лет по сравнению с группами CNS1 и CNS2.Также была значительно более высокая частота увеличения печени или селезенки при постановке диагноза у пациентов со статусом CNS3 по сравнению с пациентами со статусом CNS1 и CNS2, а также значительно более высокое количество лейкоцитов на момент постановки диагноза у пациентов с CNS3. При сравнении подтипов FAB среди групп пациентов, значительно больше пациентов с AML M4 имели статус CNS3, в то время как значительно больше пациентов с AML M2 и M7 имели статус CNS1 на момент постановки диагноза.
Таблица I
Характеристики пациентов с ЦНС1, ЦНС2 и ЦНС3
| ЦНС 1 (N = 1113) | ЦНС2 (N = 192) | ЦНС3 (N = 15494) vs CNS2 vs CNS3 | Всего | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | N | % | p-value | 9025 9025 9025 | ||||||||||
| Мужской | 552 | 50% | 104 | 54% | 85 905.258 | 741 | |||||||||||
| Женский | 561 | 50% | 88 | 46% | 69 | 45% | 718 | 9025 9025 9025 9025 9025 905||||||||||
| Медиана | 8,9 | 8,4 | 4,3 | 905.001 | |||||||||||||
| 0–2 года | 285 | 26% | 63 | 33% | 70 | 45% | <0,001 | 418 y | 375 | 34% | 54 | 28% | 36 | 23% | 0,018 | 465 | |
| 11–21 y | 453 905 7525% 39% | 48 | 31% | 0.076 | 576 | ||||||||||||
| Раса | |||||||||||||||||
| 9025 9025 9025 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 67% | 0,946 | 981 | ||||||||||||||
| Черный | 104 | 9% | 14 | 7% | 10 | 7% | 0.398 | 128 | |||||||||
| Латиноамериканцы | 157 | 14% | 38 | 20% | 23 | 15% | 0,098 | 218 9025 905 905 905 | 218 9025 905 905 905 4% | 2 | 1% | 5 | 3% | 0,188 | 47 | ||
| Другое | 50 | 5% | 7 | 12254% | 0.147 | 69 | |||||||||||
| Неизвестно | 9 | 5 | 2 | 16 | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905|||||||||||||
| Нормальный | 757 | 68% | 117 | 61% | 65 | 42% | <0.001 | 939 | |||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 3 | |||||||
| Увеличенная селезенка | 905 905 905 905 905 905 905 | 117 | 61% | 71 | 46% | <0.001 | 958 | ||||||||||
| Увеличенное | 354 | 32% | 74 | 39% | 89 | 58% | 517 9025 9025 905 905 905 905 9025 9025 905 905 9025 9025 905 905 905 9025 9025 905 | 1 | 0 | 5 | |||||||
| WBC (× 10 3 / мкл) | 905 9025 905 905 905 905 ) | 14.9 | 39,0 | 68,6 | <0,001 | ||||||||||||
| Тромбоциты (× 10 3 / мкл) | 905 905 | 905 | |||||||||||||||
| (медиана) | 51 | 49,5 | 0,762 | ||||||||||||||
| Гемоглобин (гм / дл) | 7 | ||||||||||||||||
| (медиана) | 8,2 | 8,1 | 0,045 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | ||||||||||||||
| Классификация | 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 | 4% | 4 | 3% | 0.213 | 72 | |||||||||||
| M1 | 181 | 17% | 38 | 21% | 22 | 15% | 0,338 | 241 905 905 | 5 30% | 44 | 24% | 22 | 15% | 0,001 | 379 | ||
| M4 | 223 | 21% | 48 905 9025 905% | 48 905 9025 905% | <0.001 | 334 | |||||||||||
| M5 | 162 | 15% | 37 | 21% | 27 | 19% | 0,167 | 226 9025 905 905 905 905 905 905 3% | 2 | 1% | 2 | 1% | 0,399 | 33 | |||
| M7 | 82 | 8% | 4 | 905 905 28% 24 | 9050.003 | 90 | |||||||||||
| Другое / нет данных | 62 | 12 | 10 | 84 | |||||||||||||
| Нормальный | 149 | 24% | 20 | 16% | 19 | 5162 | 188 | ||||||||||
| t (8; 21) | 97 | 16% | 21 | 17% | 2 | 2% | 0,003 | 905 905 905 905 905 905 16 | 28 | 5% | 20 | 16% | 17 | 20% | <0,001 | 65 | |
| Аномальное 11 | 124 | 905 905 %21 | 25% | 0.327 | 176 | ||||||||||||
| t (6; 9) (p23; q34) | 9 | 1% | 1 | 1% | 1 | 1% | 1.000 | ||||||||||
| −7 / 7q- | 34 | 6% | 5 | 4% | 2 | 2% | 0,485 | 41 | |||||||||
| 905- | 1% | 0 | 0% | 1 | 1% | 0.516 | 9 | ||||||||||
| +8 | 43 | 7% | 9 | 7% | 3 | 4% | 0,426 | 55 | 5 905 | 3% | 0 | 0% | 0 | 0% | 0,041 | 18 | |
| Псевдодиплоид | 905 905 905 905 825 926 905 925 905 11% | 0.249 | 101 | ||||||||||||||
| Гипердиплоид * | 13 | 2% | 3 | 2% | 9 | 11% | <0.001 9025 9025 905 | 12 | 2% | 3 | 2% | 1 | 1% | 0,831 | 16 | ||
| Нет данных | 496 | 905 | 634 | ||||||||||||||
У 57% пациентов были цитогенетические данные; 77% были ненормальными.Пациенты с CNS3 имели значительно более высокую частоту аномальной хромосомы 16 и гипердиплоидии, в то время как пациенты с CNS1 имели значительно более высокую частоту +21 и t (8; 21). При сравнении всех пациентов с доступными цитогенетическими данными и без них не было выявлено значительных различий в отношении пола, среднего возраста, гепатоспленомегалии, лейкоцитов, ответа на терапию или исхода (данные не показаны). Было значительно больше пациентов с FAB M4 среди пациентов с доступными цитогенетическими данными по сравнению с пациентами без данных и значительно меньше пациентов с FAB M1.У значительного числа пациентов с аномалией хромосомы 16 была морфология M4 (72% против 28%, p <0,001).
Результат
Реакция пациентов не показала значительной разницы в ремиссии, прогрессирующем заболевании или смерти среди пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3. Кроме того, 94 пациента, у которых было более 5 лейкоцитов в спинномозговой жидкости без бластов, не имели разницы в ответе по сравнению с пациентами из группы CNS1 (ремиссия I фазы 86% против 87%, p = 0,889). Результаты для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3 показаны в и в -.Не было существенной разницы в общей выживаемости, измеренной от начала исследования среди 3 групп (CNS2 против CNS1 (p = 0,054), CNS2 против CNS3 (p = 0,142), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,051)), а также начиная с конца индукционного курса 2 (CNS2 против CNS1 (p = 0,386), CNS2 против CNS3 (p = 0,170), CNS2 против CNS1 / CNS3 (p = 0,317)). Кроме того, частота изолированного рецидива костного мозга после окончания 2 курса существенно не различалась между 3 группами. EFS между CNS1 / CNS2 по сравнению с CNS3 составлял 42 ± 3% против 34 ± 8%, что существенно не различается (p = 0.113). Однако наблюдалась значительная разница в выживаемости без болезни и риске рецидива после окончания индукционного курса 2 среди 3 групп, причем пациенты с CNS3 имели худший исход. Частота изолированного рецидива ЦНС была значительно выше среди пациентов с ЦНС 3, а частота одновременного рецидива ЦНС и ВМ после окончания индукционного курса 2 была значительно ниже у пациентов с ЦНС 1. Многовариантные модели Кокса показывают, что группы ЦНС существенно не различаются по ОВ от начала исследования, EFS от начала исследования, ОВ с конца курса 2 и DFS с конца курса 2 с поправкой на возраст, количество лейкоцитов при диагностике, расу и цитогенетический риск. группа (и).
Показатель Каплана-Мейера для общей выживаемости (OS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний OS = 50 ± 3%, CNS2 пятилетний OS = 59 ± 7%, CNS3 пятилетний OS = 50 ± 8%.
Показатель Каплана-Мейера для бессобытийной выживаемости (EFS) из включения в исследование для пациентов de novo по группам ЦНС. CNS1 пятилетний EFS = 41 ± 3%, CNS2 пятилетний EFS = 44 ± 7%, CNS3 пятилетний EFS = 34 ± 8%.
Таблица II
Результат для пациентов с CNS1, CNS2 и CNS3
| CNS1 | CNS2 | CNS3 | CNS1 по сравнению с CNS2 по сравнению с | 9048% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | 5 лет% ± 2SE% | N | 5 лет% ± 2SE% | p-значение | ||||
| OS из записи в исследование | 1113 | 50 ± 3% | 192 | 59 ± 7% | 154 | 50 ± 8% | 0.149 | |
| EFS с момента поступления в исследование | 1113 | 41 ± 3% | 192 | 44 ± 7% | 154 | 34 ± 8% | 0,231 | |
| 25 OS с конца курса 2 807 | 61 ± 4% | 146 | 67 ± 8% | 120 | 58 ± 9% | 0,343 | ||
| DFS с конца курса 2 | 807 | 53 ± 426% 14625 905 | 50 ± 8% | 120 | 42 ± 9% | 0.028 | ||
| RR от конечного курса 2 | 807 | 40 ± 4% | 146 | 44 ± 8% | 120 | 51 ± 9% | 0,036 | |
| BM рецидив | 807 | 34 ± 3% | 146 | 29 ± 8% | 120 | 35 ± 9% | 0,498 | |
| Изолированный рецидив ЦНС после окончания курса 2 | 807 | 146 | 4 ± 3% | 120 | 9 ± 5% | <0.001 | ||
| Одновременный рецидив ВМ и ЦНС по окончании курса 2 | 807 | 2 ± 1% | 146 | 5 ± 4% | 120 | 5 ± 4% | 0,017 | |
4
4 Таблица IV
1 Многопараметрическое исследованиеОбсуждение в
Исследования CCG AML в диапазоне 6–29%, о которых сообщалось ранее 1 — 6 . Предыдущие исследования противоречат друг другу относительно влияния заболевания ЦНС на исход 1 , 3 , 4 , 7 , 8 , 10 11 , и мы не обнаружили различий в общей выживаемости среди 3 групп ЦНС.Предыдущие исследования не подтвердили прогностическое значение заболевания ЦНС при постановке диагноза. Некоторые обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не является неблагоприятным прогностическим фактором 1 , 3 , 4 , 10 , 11 . Напротив, другие обнаружили снижение выживаемости 7 , 8 и повышенный риск рецидива костного мозга и ЦНС 2 .Исследование педиатрической онкологической группы показало, что пациенты с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза с большей вероятностью испытают рецидив ЦНС 15 . Мы обнаружили, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза не влияло на частоту ремиссий, общую выживаемость, выживаемость без событий или риск изолированного рецидива костного мозга. Однако заболевание ЦНС при постановке диагноза влияло на выживаемость без заболевания, риск рецидива, риск одновременного рецидива костного мозга и ЦНС, а также риск изолированного рецидива ЦНС. Предыдущее исследование изолированного рецидива ЦНС показало, что наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза было предиктором изолированного рецидива ЦНС, и у этих пациентов была 8-летняя общая выживаемость 26% 16 по сравнению с 54% для всех пациентов, получавших CCG-2891 12 .Наши текущие данные о повышенном риске изолированного рецидива у пациентов с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза неудивительны. Тот факт, что на общую выживаемость и выживаемость без событий не повлияло наличие заболевания ЦНС, удивительно, учитывая наши предыдущие результаты. Однако это может отражать небольшие различия в популяциях пациентов с заболеванием ЦНС в этих исследованиях.
Интересным открытием этого исследования было очевидное отсутствие постоянного переменного влияния заболевания ЦНС на исход.Пациенты с заболеванием CNS2 имели повышенную (хотя и незначительную — 59% против 50%) общую выживаемость и выживаемость без событий, чем пациенты с CNS1. Пациенты с заболеванием CNS2 не получали дополнительную интратекальную терапию, которую получали пациенты с CNS3, но лечились так же, как пациенты с CNS1. Практика лечения пациентов с CNS2 таким же образом, как и пациентов с CNS1, проводится в некоторых исследованиях 1 , 2 , 5 , 6 , в то время как другие лечат всех пациентов с бластами в ЦНС. (ЦНС2 и ЦНС3) как положительный результат ЦНС 3 , 4 , 15 .Текущий протокол AML детской онкологической группы рассматривает всех пациентов с бластами в ЦНС как положительных. Это текущее исследование подтверждает, что дополнительная терапия вряд ли понадобится пациентам с CNS2, но, напротив, необходима пациентам с CNS3.
Пациенты со статусом CNS3 в этом исследовании получали дополнительную интратекальную терапию, как и в большинстве исследований 1 — 6 . Исследование, проведенное Детской исследовательской больницей Св. Джуда, показало, что пациенты со статусом CNS3 имели лучший результат, но они использовали лучевую терапию более чем у половины этих пациентов 4 .Известно, что лучевая терапия имеет значительные побочные эффекты 17 , и ее использование больше не является стандартным для педиатрических пациентов из-за отличного проникновения в ЦНС схем, содержащих высокие дозы цитарбина. Учитывая, что у пациентов в этом текущем исследовании со статусом CNS3 была повышенная частота рецидивов ЦНС, возможно, может быть оправдано увеличение количества назначенных интратекальных терапий. Этот вопрос не может быть легко решен в будущих рандомизированных педиатрических исследованиях AML, поскольку количество пациентов превышает количество пациентов, доступных в COG и других совместных групповых исследованиях.
Исследования противоречат факторам, связанным с наличием заболевания ЦНС 3 , 4 , 8 . Это крупное исследование подтвердило, что наличие заболевания ЦНС в значительной степени связано с молодым возрастом, гепатоспленомегалией, высоким уровнем лейкоцитов, морфологией M4, аномальной хромосомой 16 и гипердиплоидной цитогенетикой. Ранее было продемонстрировано, что молодой возраст является фактором риска наличия заболевания ЦНС 1 , 3 , 4 , 5 , 8 , 18 , и мы также обнаружили, что это так.Этот риск может быть связан с большей долей сосудистой сети в лептоменингах у младенцев и детей дошкольного возраста 19 . Определенные подтипы FAB или цитогенетические аномалии, которые чаще встречаются у детей раннего возраста, могут привести к большему количеству экстрамедуллярных лейкозов. Заболеваемость М5 выше у младенцев в возрасте до 2 лет 9 , но мы не обнаружили более высокой заболеваемости ЦНС у пациентов с лейкемией М5, в отличие от предыдущих исследований 1 , 4 , 8 .Кроме того, сообщалось, что у младенцев в возрасте до 1 года с аномалией 11q23 наблюдается повышенная частота заболеваний ЦНС 20 , но в этом исследовании аномалии хромосомы 11 не были связаны с заболеванием ЦНС, что опять же не объясняет повышенную частоту возникновения заболеваний ЦНС. Заболевания ЦНС у этих молодых пациентов.
Пациенты с FAB M2 и M7 имели значительно меньшую вероятность заболевания ЦНС при постановке диагноза. Предыдущие исследования показали, что пациенты с конституциональной трисомией 21 (синдром Дауна) чаще демонстрируют морфологию ОМЛ M7, но M7 в отсутствие трисомии 21 имеет худший общий прогноз при ОМЛ у детей 11 , 21 — 23 .Пациенты с синдромом Дауна были исключены из этого анализа, но известно, что у них более низкая частота заболеваний ЦНС 2 , 24 , 25 , и это может частично объяснять более низкую частоту заболеваний ЦНС у пациентов с клональная трисомия 21 цитогенетика.
Цитогенетика влияет на выживаемость при ОМЛ. Прогноз благоприятный у пациентов с инверсией хромосомы 16 и транслокацией хромосомы (8; 21) 26 — 29 .Мы обнаружили, что пациенты с ОМЛ с аномалиями хромосомы 16 имели повышенную заболеваемость ЦНС2 и ЦНС3, как и пациенты с ОМЛ с гипердиплоидной цитогенетикой. Наше предыдущее исследование показало, что у этих пациентов не было повышенной частоты рецидивов ЦНС; только у 1 из 26 пациентов с аномалией хромосомы 16 был рецидив в ЦНС, в то время как ни у одного из пациентов с t (8; 21) или гипердиплоидией не было рецидива в ЦНС 16 . Ранее было обнаружено, что увеличение частоты аномалий хромосомы 16 связано с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза, и это, вероятно, является вторичным по отношению к увеличению морфологии M4 у этих пациентов 4 , 8 , 30 .Ранее о гипердиплоидии не сообщалось как о факторе риска заболевания ЦНС, но это было важным открытием в этом большом исследовании. С другой стороны, пациенты с t (8; 21) имели значительно более высокую частоту состояний CNS1 и CNS2. Снижение заболеваемости t (8; 21) у пациентов с заболеванием CNS3 противоречит предыдущим исследованиям, которые показали, что эта аномалия связана с экстрамедуллярным лейкозом 4 , 31 . Исследование POG 8821 показало, что экстрамедуллярный лейкоз, в том числе в ЦНС, значительно снижает EFS у пациентов с благоприятными цитогенетическими данными t (8; 21) и inv (16) 32 .Предыдущие исследования также показали повышенную частоту аномалий 11q23 8 и аномалий 11 хромосомы у пациентов с экстрамедуллярным лейкозом 30 , а также значительный риск изолированного рецидива ЦНС у пациентов с аномалиями хромосомы 11 16 . В нашем анализе аномалии хромосомы 11, в том числе 11q23, не являются прогностическими факторами заболевания ЦНС.
Было показано, что пациенты с повышенным уровнем лейкоцитов на момент постановки диагноза имеют более высокую частоту экстрамедуллярного поражения лейкозом 3 , 7 , 8 , и мы также обнаружили это.Предыдущие исследования показали, что низкий уровень лейкоцитов при постановке диагноза дает лучший прогноз 15 , 18 , но в других сообщениях было обнаружено, что высокий уровень лейкоцитов был значимым предиктором выживаемости 10 . Результаты CCG 2861 и 2891 показали, что повышенный уровень лейкоцитов при постановке диагноза был связан с более низкой скоростью ремиссии после индукционной терапии и более низкой общей выживаемостью по сравнению с низким уровнем лейкоцитов при постановке диагноза 9 . Мы обнаружили, что лейкоциты были значительно выше при постановке диагноза у пациентов с заболеванием ЦНС, но это не повлияло на общую выживаемость.
Таким образом, это исследование представляет большую когорту педиатрических пациентов с ОМЛ, обследованных на наличие заболевания ЦНС при постановке диагноза. Это подтверждает, что наличие заболевания ЦНС при ОМЛ у детей связано с молодым возрастом, высоким уровнем лейкоцитов, гепатомегалией или спленомегалией на момент постановки диагноза, морфологией M4, аномалиями хромосомы 16 и гипердиплоидной цитогенетикой.