Бензо электрогенератор NAVIGATOR NPG2700

Описание в фильтре Генератор резервный

Описание в фильтре Тип двигателя

Тип двигателя

Описание в фильтре Максимальная активная мощность

Максимальная активная мощность

Описание в фильтре Максимальная полная мощность

Максимальная полная мощность

Описание в фильтре Двигатель

Двигатель

Описание в фильтре Уровень шума

Уровень шума

Описание в фильтре Объем топливного бака

Объем топливного бака

Описание в фильтре Время работы на одной заправке

Время работы на одной заправке

Описание в фильтре Время работы при 50% нагрузке

Время работы при 50% нагрузке

Бензиновый генератор: первый запуск. Пошаговая инструкция

Перед вами инструкция по первому запуску бензинового генератора на примере 6 кВт генератора СКАТ. Давайте шаг за шагом запустим генератор, и вы убедитесь, насколько это просто.

1. Распакуйте генератор, убедитесь в отсутствии повреждений.

2. Извлеките инструменты и аксессуары, обычно они находятся под топливным баком.

3. Проверьте комплектацию.

4. Убедитесь, что внутри не осталось ничего лишнего.

6. Подготовьте к работе аккумулятор. Модели генераторов СКАТ, содержащие в маркировке букву Е, оснащены электростартерами. С 2014 года в комплекте поставляется гелевый аккумулятор, который уже установлен на площадку и не требует заполнения электролитом. Остается только подсоединить силовые провода к клеммам, соблюдая полярность.

7. Залейте в масляный картер моторное масло. 

Примечание. Для генераторов рекомендовано масло с маркировкой  SAE 10W-30. Подробнее о масле для бензиновых генераторов читайте в статье «Выбор моторного масла для бензинового генератора».

8. Открутите пробку-щуп. 

Примечание. На стикере аппарата либо в руководстве по эксплуатации посмотрите объем масляного картера.

9. Отмерьте необходимое количество масла, залейте и закрутите на место пробку-щуп. 

ВАЖНО! Проверять уровень масла по щупу необходимо перед каждым использованием.

10. Убедитесь, что зажигание выключено, и с помощью ручного пуска несколько раз проверните коленчатый вал – это необходимо для распределения масла по трущимся поверхностям двигателя.

11. Заполните топливный бак. 

ВАЖНО! Бензин теряет свои свойства через 2 месяца. Если вы не пользовались генератором все это время, вам придется заменить топливо в баке.

12. Откройте топливный кран.

Генератор готов к пуску!

 Ручной запуск генератора

1. Убедитесь, что топливный кран открыт.
2. Переведите воздушную заслонку в положение «закрыто».
3. Зажигание – в положение «ВКЛ».
4. Тяните ручку стартера до заметного первого сопротивления, возвращайте ее на место и более энергичным движением запускайте генератор.
5. Воздушную заслонку переведите в положение «открыто».

Прогрейте генераторную установку несколько минут.

Запуск с электростартером

1. Убедитесь, что топливный кран открыт.
2. Переведите воздушную заслонку в положение «Закрыто».
3. Зажигание в положение «ВКЛ»,  нажмите и держите до момента запуска.
4. Воздушную заслонку переведите в положение «Открыто».

Прогрейте генератор несколько минут.

Подключение электроприборов к генератору

1. Установите прерыватель цепи в положение «ВЫКЛ».
2. Воткните вилку в розетку.
3. Включите прерыватель цепи.
4. Включите сам прибор.

Выключаем в обратном порядке: прибор – прерыватель – розетка.

Остановка генератора

Генератор 2-3 минуты должен поработать на холостом ходу. Затем перекройте кран подачи топлива и выключите зажигание.

Генераторы СКАТ отличаются легким запуском даже в холодное время года. Вы можете убедиться в этом, посмотрев ролик.

Время непрерывной работы генератора, сколько работает генератор

Сегодня генераторы используются повсеместно не только в области промышленности или строительства, но также в сфере бытового назначения. Данные установки могут применяться в качестве резервного или постоянного источника питания электроэнергии. И самым главным вопросом для покупателей является то, как долго такой агрегат может обеспечивать электричеством подсоединяемые нагрузки, а также как продлить этот срок, без нанесения вреда самому генератору или подключаемому к нему оборудованию. Но для начала нужно выяснить, какими особенностями выделяются разные типы устройств выработки электрической энергии.

Бензиновый генератор

Оснащаются двигателями с чугунными или алюминиевыми цилиндрами. Первые особенно популярны, так как способны обеспечить ресурс работы двигателя на 3-5 тысяч моточасов. Вторые более доступные по цене, но их запас функционирования составляет всего несколько сотен часов. Преимуществом бензинового двигателя является экономичность расхода топлива и масла, также пониженный уровень шума и экологичность. Данные плюсы особенно актуальны, так как бензин имеет более высокую стоимость, а используются они без защитного кожуха, в непосредственной близости к жилищу или оператору, который проводит ремонтные работы, подключая инструменты к генератору.

Бензиновые аппараты выработки энергии, как правило, применяются в виде резервного источника питания, а также при выездах на природу и во время проведения различных работ в полевых условиях. Недорогие, лёгкие и компактные, они становятся идеальным вариантом для периодического использования. А вот для регулярного запуска в качестве основного источника электроэнергии, да ещё на длительные периоды работы, такие генераторы не очень выгодны. Модели бензогенераторов, в основном, имеют мощность потребления в диапазоне 2-15 кВт, что считается низким и средним показателем. Продолжительность непрерывной работы у них также невысокая: от 2-х до 15-и часов. Для увеличения срока беспрерывной работы можно использовать пониженную мощность потребления, хотя этот показатель не является равномерным. То есть при номинальной мощности в 6 кВт, используя фактически только 3 кВт, доступно увеличить длительность работы генератора всего на пару часов. Для повышения общего запаса работоспособности генератора, необходим качественный уход, правильная установка и подключение. Ведь это понизит износ механических частей устройства.

Дизельные генераторы

Генераторы на дизельном топливе комплектуются низкооборотными и высокооборотными приводами. Чаще всего конструкцией предусмотрена жидкостная система охлаждения, что позволяет использовать агрегат продолжительное время. Важным отличием дизельных генераторов является повышенная стоимость, но с другой стороны, они могут иметь и больший запас хода, а также применяемое дизельное топливо существенно дешевле бензина.Высокооборотные генераторы отличаются более низкой стоимостью, но они обладают всеми теми недостатками, которые представлены в бензиновых моделях. В первую очередь, это пониженный моторесурс. При этом дизельные агрегаты издают высокий уровень шума, а ещё они менее экологичны. Срок непрерывной работы таких установок не может превышать два дня, что существенно выше, по сравнению с бензиновыми агрегатами, но меньше низкооборотных установок. Эти станции выгодно покупать при расчёте эксплуатации не более 600 часов за один год.Низкооборотные генераторы дорогостоящие, но они выдерживают максимально высокие нагрузки и могут применяться для интенсивной эксплуатации. Двигатели у таких установок более экономичны при расходе топлива, а срок непрерывной работы очень велик. Соответственно, эти генераторы очень удобны на промышленных и строительных объектах, подходят для обеспечения электроэнергией, в качестве основного источника, больницы, автосервиса или крупного офиса.Все дизельные генераторы производятся в достаточно широком спектре потребляемой мощности. Можно приобрести компактные модели на 12 кВт или громоздкие, но сверхпроизводственные на 300 кВт. Надёжная конструкция, простота и безопасность в эксплуатации делают данный вид электростанций весьма популярным.

Принцип работы и устройство бензогенератора: электрическая схема

Многие люди используют в работе и повседневной жизни бензиновый генератор электроэнергии. Рынок сегодня насыщен подобными устройствами, и чтобы определиться с выбором, необходимо иметь представление, что это и для чего нужно.

Бензиновый генератор — это система автономного энергоснабжения, использующее в качестве потребляемого топлива — бензин.

Классификация бензиновых генераторов.

Бензиновые электростанции могут классифицироваться по ряду критериев. Каждый электрогенератор подготовлен к работе в определенных условиях и при определенных нагрузках.

• Профессиональные и бытовые;
• Переносные и стационарные;
• Двухтактные и четырехтактные;
• Однофазные и трехфазные;
• По мощности: до 4 кВт, до 15 кВт, до 30 кВт.

Профессиональные и бытовые бензогенераторы.

Бытовые генераторы идеально подойдут для частных домов или длительного выезда на природу. Использование профессиональных агрегатов необходимо на предприятиях, для подключения сложных инструментов.

Переносные и стационарные модели.

Переносные модели имеют небольшую мощность (до 5 кВА), вес и габариты, позволяющие переносить их на другое место.

Двухтактные и четырехтактные миниэлектростанции.

Двухтактные устанавливаются на маломощных бензиновых агрегатах, мощность которых не превышает 1 кВт. Во всех остальных случаях устанавливается четырехтактный двигатель.

Однофазные и трехфазные бензиновые электрогенераторы.

Большинству частных потребителей можно ограничиться однофазным электроагрегатом. Трехфазный значительно дороже, и не факт, что его функциональность когда-то будет востребована. При этом по большинству бытовых электрических сетей идет именно однофазный ток.

По мощности: до 4 кВт, до 15 кВт, до 30 кВт.

1. Домашние электростанции. Мощность не превышает 4 кВт. Этого хватает для обеспечения электроэнергией частного дома, склада либо небольшого цеха. Бензогенераторы данного типа не предназначены для круглосуточного функционирования. Максимальный срок безостановочной работы – 4 часа. Затем системе необходимо дать время для охлаждения, после чего запускать снова.
2. Промышленные БГУ. Имеют мощность до 15 кВт. Подходит для торговых организаций и стройплощадок. Усовершенствованная конструкция продляет срок безостановочного функционирования генератора до 10 часов. От дизельных генераторов этого же класса БГУ отличают меньший вес и габариты.
3. Бензиновые электростанции мощностью до 30 кВт используются чаще всего для электроснабжения офисных зданий либо больших складов. Эти устройства устанавливаются стационарно, в заранее подготовленных помещениях.

Устройство бензогенератора.

Устройство бензогенератора сходно с устройством дизельных агрегатов.

Ключевым узлом агрегата является двигатель.

Могут использоваться два типа двигателей:

1. Двухтактные. Устанавливаются на маломощные агрегаты для непродолжительной эксплуатации.
2. Четырехтактные. Обладают повышенным запасом прочности. Срок бесперебойной работы – 5-7 часов. Моторесурс – 3-4 тысячи моточасов.

Двигатель комплектуется различными системами. Одна из них отвечает за подачу топлива, другая – за шумоподавление, третья – за подачу смазки.В комплектацию также входит выхлопная труба.

Вырабатываемая мощность двигателя определяет тип используемого генератора переменного тока – однофазный либо трехфазный.

Если планируемая нагрузка превышает 5 кВт, электростанция комплектуется трехфазным генератором.

Кроме этого электрогенераторы могут быть асинхронными и синхронными. Некоторые бюджетные модели оснащаются асинхронными генераторами, обладающими несложной конструкцией.

Синхронные генераторы способны переносить трехкратные скачки напряжения.

Качественная и безошибочная работа ключевых внутренних узлов электроагрегата контролируется при помощи контрольно-измерительных приборов.

Схема бензинового генератора показывает расположение всех узлов электрической установки, и их влияние на работу агрегата. Рамный каркас конструкции связывает все узлы в единый рабочий комплекс.

Принцип работы бензинового генератора.

Для того чтобы качественно и своевременно обслуживать прибор и выявлять возможные неполадки, необходимо иметь представление, как работает электрогенератор.

Принцип работы бензинового генератора заключается в следующем.

1. В топливный резервуар электростанции заливается бензин.
2. При запуске установки топливо по бензопроводу попадает в двигатель.
3. В процессе транспортировки бензин фильтруется от механических примесей.
4. После этого топливный насос закачивает бензин в карбюратор.
5. В карбюраторе нужный объем бензина размешивается до получения однородной массы. Далее подается очищенный кислород. После достижения нужной горючести, топливо поступает в цилиндры двигателя.
6. Запускается двигатель. Свеча зажигания посылает искру, которая воспламеняет топливную смесь. При сгорании появляется газ, который заставляет двигаться коленчатый вал, а также поршневую систему. Далее вращательный момент передается ротору, превращающему механическую энергию в электрическую.
7. При вращении ротора создаются магнитные колебания, что является основой для электромагнитного поля.
8. В результате появляется электрический ток.

Мощность бензогенератора определяется количеством витков обмотки статора. Как правило, мощность бензиновых миниэлектростанций не превышает 12 кВт.

Органический состав твердых частиц дизельного топлива, дизельного топлива и моторного масла внедорожного дизельного генератора

Органический состав твердых частиц дизельного топлива, дизельного топлива и моторного масла внедорожного дизельного генератора

Известно, что оборудование с дизельным двигателем выбрасывает в атмосферу значительные количества мелких твердых частиц.На поверхности этих вдыхаемых частиц могут адсорбироваться многочисленные органические соединения, среди которых полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) считаются потенциальными профессиональными канцерогенами. Различные агентства разработали руководящие принципы в отношении выбросов дизельного топлива, и в настоящее время разрабатываются различные технологии контроля. Целью этого исследования является выявление, количественная оценка и сравнение органических соединений в твердых частицах дизельного топлива (DPM) с дизельным топливом и моторным маслом, используемым в внедорожных дизельных генераторах.Было количественно определено приблизительно 90 органических соединений (с молекулярной массой от 120 до 350), которые включают алканы, ПАУ, алкилированные ПАУ, алкилбензолы и алкановые кислоты. Дизельное топливо с низким содержанием серы содержит 61% алканов и 7,1% ПАУ. Опознаваемая часть моторного масла содержит в основном алкановую и бензойную кислоты. Состав DPM предполагает, что они могут происходить из несгоревшего дизельного топлива, испарения моторного масла и продуктов сгорания. По сравнению с дизельным топливом DPM содержит меньше фракций алканов и больше соединений ПАУ, причем наблюдается сдвиг в сторону более высокомолекулярных соединений.Обогащение соединений с более высокой молекулярной массой в DPM может быть связано с горением (пирогенным).

У вас есть доступ к этой статье

Подождите, пока мы загрузим ваш контент… Что-то пошло не так. Попробуйте снова?

Что такое загрязненная нефтью почва?

Почва, загрязненная нефтью (PCS) — это почва, выкопанная для хранения, обработки или захоронения, содержащая любой из следующих загрязнителей на уровне или выше уровней восстановления нежилой почвы (SRL): ¹

бензол, толуол, этилбензол, общие ксилолы, аценафтилен, антрацен, бенз (A) антрацен, бензо (A) пирен, бензо (B) флуорантен, бензо (K) флуорантен, хризен, дибенз (A, H) антрацен, флуорантен, флуорен, инденопирен, нафталин или пирен.

Твердые отходы PCS — это выкопанная почва, загрязненная нефтью, с регулируемыми загрязнениями, обнаруженными выше ССС жилых домов, но ниже СДУ нежилых помещений. ²

Нерегулируемая почва — это почва, в которой регулируемые загрязнители опускаются ниже уровня ССС в жилых помещениях.

Если результаты по особым отходам превышают ПСС нежилых помещений, убедитесь, что отходы не нужно классифицировать как опасные.

Информационный бюллетень о загрязненных нефтью почвах | Посмотреть>

Определение нефтезагрязненных почвенных отходов

Генератор вынутого грунта, загрязненного нефтью, необходим для:

• Определите, является ли почва PCS, твердыми отходами PCS или нерегулируемой почвой
• Хранить записи о заключении не менее трех лет и предоставлять их по запросу ADEQ
• Определите, используя один из следующих методов: ³
  1. Проверка почвы.Для анализа образцов используйте лабораторию, лицензированную Департаментом здравоохранения штата Аризона, и утвержденные методы тестирования, EPA SW-846.
  2. Использование генератором информации о характеристиках загрязненной почвы, если источник загрязнения известен. ADEQ может потребовать подтверждающую выборку для подтверждения точности.
• Выполните отбор проб загрязненных почв в соответствии с письменным планом отбора проб для конкретного участка, утвержденным ADEQ, который соответствует одному из следующих требований:
  1. «Методы испытаний для оценки твердых отходов», EPA SW-846, 3-е издание, том II: Практическое руководство, физические / химические методы, глава девятая
  2. «План проекта обеспечения качества», глава 9, издание от мая 1991 г., Департамент качества окружающей среды штата Аризона, Феникс, штат Аризона

Обратите внимание, что могут применяться другие требования. ⁴

Подробнее | Просмотреть информационный бюллетень по выборке>

Транспортировка нефтезагрязненного грунта

PCS следует перевозить только утвержденным ADEQ транспортером для специальных отходов в утвержденный ADEQ пункт приема специальных отходов. Специальный транспортер отходов должен убедиться, что PCS находится в закрытых контейнерах, и что транспортное средство, используемое для перевозки, сконструировано таким образом, чтобы предотвратить утечки и разливы, и что оно покрыто, чтобы предотвратить выдувание материала. ⁵

Хранилище загрязненной нефтью почвы

Предприятие, которое получило PCS для обработки, хранения или утилизации, должно соответствовать одному из следующих общих критериев проектирования: ⁶

• Удерживайте PCS в системе локализации, предназначенной для остановки потока загрязняющих веществ в подземный грунт, грунтовые или поверхностные воды.Система сдерживания должна соответствовать следующим критериям:
  1. Поддерживать максимальную гидравлическую проводимость не более 1×10-7 см / сек.
  2. Быть спроектирован так, чтобы обеспечивать структурную целостность на протяжении всего срока службы объекта
• Требуется, чтобы альтернативная конструкция содержала, как минимум, все перечисленное и демонстрировала, что конструкция будет ограничивать сбросы в максимально возможной степени:
  1. Гидрогеологические условия сооружения и способность футеровки и почвы предотвращать сброс в грунтовые или поверхностные воды
  2. Операционные методы, процессы или другие альтернативы, которые будут использоваться на предприятии
  3. Дополнительные факторы, которые могут повлиять на качество и подвижность образующегося фильтрата, а также на возможность миграции этого фильтрата в грунтовые или поверхностные воды.
• Конструкция для предотвращения выбега и стекания. Требуется, чтобы конструкция обеспечивала контроль выбега при пиковой разгрузке даже после 24-часового 25-летнего шторма. Сток требуется контролировать и собирать, по крайней мере, для объема воды, возникшего в результате 24-часового 25-летнего шторма.
• Ограничить сток в 100-летней пойме, уменьшить временную емкость воды в пойме или поддерживать ее таким образом, чтобы это приводило к размыву или затоплению PCS.
• Контроль общественного доступа и предотвращение несанкционированного движения транспортных средств и незаконных свалок
• Управляйте стоячей водой, которая контактировала с PCS

Склад PCS ⁷ не может хранить партию PCS в течение периода, превышающего один год с даты поставки.Каждую партию необходимо идентифицировать по месту ее происхождения и хранить отдельно от другой партии для уменьшения загрязнения и смешения до тех пор, пока не будут получены все результаты отбора проб. PCS следует хранить в утвержденной системе герметизации и не смешивать с обработанными почвами. Зона хранения PCS, резервуар или контейнер, используемые для хранения, должны иметь следующую маркировку:

• ВНИМАНИЕ: СОДЕРЖИТ ЗАГРЯЗНЕННУЮ НЕФТЬЮ ПОЧВУ
• НАЗВАНИЕ ГЕНЕРАТОРА:
• СПЕЦИАЛЬНЫЕ ОТХОДЫ ГЕНЕРАТОРА ИДЕНТИФИКАТОР:
• ДАТА НАЧАЛА НАКОПЛЕНИЯ:

В хранилище будет указана дата начала накопления в момент помещения PCS в хранилище.Этикетки должны быть разборчивыми, не закрытыми для обзора, на высококонтрастном фоне и достаточно прочными для оборудования или превышать срок хранения. Размер Letter должен быть 1 дюйм и быть шрифтом Sans Serif, Gothic или Block.

Цистерны или контейнеры, используемые для хранения, должны соответствовать следующим требованиям:

• Предотвратить утечку PCS и любых свободных жидкостей из бака или контейнера;
• Быть изготовленными или облицованными материалами, не вступающими в реакцию с PCS;
• Хранить закрытым во время хранения, за исключением добавления или удаления PCS;
• Запрещается открывать, обрабатывать или хранить таким образом, чтобы это могло привести к разрыву резервуара или контейнера или вызвать утечку;
• Ежемесячно проверяется владельцем или оператором объекта на предмет утечек и повреждений.Письменный отчет о проверке должен быть подготовлен во время проверки и документировать любые корректирующие действия, если таковые были предприняты в результате проверки.

Хранилище PCS, которое хранится в штабелях, должно соответствовать следующему:

• Закройте все складские кучи или иным образом управляйте ветровым рассеиванием PCS
• Склады PCS должны проверяться еженедельно, и во время проверки должен быть подготовлен письменный протокол проверки, который документирует любые корректирующие действия в результате проверки и включает следующее:
  1. Износ, неисправности или неправильная работа систем контроля выбега и стекания
  2. Неисправность систем контроля ветрового рассеивания
  3. Наличие фильтрата и неисправность любых систем сбора и удаления фильтрата

Места скопления почв, загрязненных нефтью

PCS из одной или нескольких точек, находящихся под контролем одного генератора, может накапливаться на площадке, находящейся под контролем этого генератора, в течение до 90 дней до того, как будет произведена отгрузка на склад, захоронение или очистное сооружение.
Место накопления должно соответствовать всем следующим требованиям: ⁸

• Каждую партию необходимо идентифицировать по тому, откуда она пришла, и хранить отдельно от другой партии, чтобы уменьшить загрязнение и смешение, до тех пор, пока не будут получены все результаты отбора проб. PCS следует хранить в утвержденной системе герметизации и не смешивать с обработанными почвами.
• Зона накопления PCS, резервуар или контейнер, используемые для хранения, должны иметь следующую маркировку:
  1. ВНИМАНИЕ: СОДЕРЖИТ ЗАГРЯЗНЕННУЮ НЕФТЬЮ ПОЧВУ
  2. НАЗВАНИЕ ГЕНЕРАТОРА:
  3. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ОТХОДЫ ГЕНЕРАТОРА ИДЕНТИФИКАТОР:
  4. ДАТА НАЧАЛА НАКОПЛЕНИЯ:
• Введите дату начала накопления в момент помещения PCS в хранилище.Этикетки должны быть разборчивыми, не закрытыми для обзора, на высококонтрастном фоне и достаточно прочными для оборудования или превышать срок хранения. Размер Letter должен быть 1 дюйм и быть шрифтом Sans Serif, Gothic или Block.
• Цистерны или контейнеры, используемые для хранения, должны соответствовать следующим требованиям:
  1. Предотвратить утечку PCS и любых свободных жидкостей из бака или контейнера;
  2. Быть изготовленными или облицованными материалами, не вступающими в реакцию с PCS;
  3. Хранить закрытым во время хранения, за исключением добавления или удаления PCS;
  4. Запрещается открывать, обрабатывать или хранить таким образом, чтобы это могло привести к разрыву резервуара или контейнера или вызвать утечку;
  5. Ежемесячно проверяется владельцем или оператором объекта на предмет утечек и повреждений.Письменный отчет о проверке должен быть подготовлен во время проверки и документировать любые корректирующие действия, если таковые были предприняты в результате проверки.

ПКС, хранящиеся в штабелях, должны соответствовать следующим требованиям:

• Закройте все складские кучи или иным образом управляйте ветровым рассеиванием PCS
• Склады PCS должны проверяться еженедельно, и во время проверки должен быть подготовлен письменный протокол проверки, который документирует любые корректирующие действия в результате проверки и включает следующее:
  1. Износ, неисправности или неправильная работа систем контроля выбега и стекания;
  2. Неисправность систем контроля ветрового рассеивания;
  3. Наличие фильтрата и неисправность любых систем сбора и удаления фильтрата
• Пока PCS находится на месте накопления, владелец или оператор должен контролировать общественный доступ и предотвращать несанкционированное движение транспортных средств и незаконный сброс.
• Управляйте PCS, чтобы предотвратить попадание на нее ливневых и сточных вод.

Захоронение загрязненных нефтепродуктами почв

PCS необходимо утилизировать на утвержденном ADEQ предприятии по приему специальных отходов или предприятии по обращению с опасными отходами. ⁹

Записи о загрязненных нефтью почвах

Хранить все записи PCS не менее 3 лет. Если вы получили уведомление о принудительных мерах со стороны ADEQ, записи должны храниться до тех пор, пока не будет вынесено окончательное решение по делу или в соответствии с окончательным определением. ¹⁰

Отказ от бензо: полное руководство по облегчению симптомов

Использование бензодиазепинов — это скрытая эпидемия. Рост употребления героина, кажется, привлекает внимание прессы, но только в Соединенных Штатах 11% американцев сообщили об употреблении бензодиазепинов в той или иной форме в прошлом году. Около 4 миллионов человек, примерно 2% взрослого населения, получали бензо регулярно в течение 5-10 лет и более. Даже предписания врачей, принятые в соответствии с указаниями, могут привести к бензодиазепиновой зависимости через несколько недель или месяцев.

Бензо, такие как ксанакс, ативан и валиум, предназначены для краткосрочного облегчения. Но, принимая лекарства по назначению, люди могут оказаться в зависимости. Постоянное употребление бензина может превратиться из краткосрочного решения в долгосрочную проблему. Многие люди продолжают использовать их не для облегчения симптомов, а для предотвращения болезненной отмены.

Вот список общих симптомов, которые люди испытывают во время отмены бензодиазепинов. Кроме того, я включил личные отзывы по каждому симптому от людей, которые прошли через абстинентный синдром и сегодня живут полноценной жизнью без них.

Если вы ожидаете появления абстинентного синдрома от бензодиазепинов или злоупотребляете такими препаратами, как ксанакс или валиум, проконсультируйтесь с врачом или выберите квалифицированный центр реабилитации , прежде чем помочь сформулировать план воздержания / лечения. Отказ от бензозаправки может быть опасен для жизни в тяжелых случаях, поэтому лучше всего обеспечить свою безопасность с помощью надежного поставщика медицинских услуг. Эта статья не заменяет, а скорее дополняет и поощряет советы квалифицированных специалистов.

Больные должны знать, что устойчивое выздоровление определенно возможно. И все же настоящий сюрприз (конец статьи) — это два основных инструмента для начала естественного снижения тревожности. И угадай что? Этот инструмент бесплатный, простой, и вы можете начать практиковать уже сегодня!

• Повышенная раздражительность и / или эмоциональные всплески
• Неспособность сосредоточиться, выполнять простые задачи и / или проблемы с памятью
• Боли в теле, боли и / или жесткость / болезненность мышц
• Нарушение сна
• Приступы тревоги или паники
• Суицидальные мысли, судороги, смерть (тяжелые симптомы)

Повышенная раздражительность / вспышки

Бензо действует как депрессант.Это означает, что препарат замедляет функции организма и притупляет химические рецепторы в головном мозге. Когда использование бензодиазепинов прекращается, «успокаивающие» химические вещества, которые обеспечивают бензодиазепины, больше не присутствуют. После длительного насилия люди сталкиваются с рядом сложных эмоций. Пользователи, которые больше не могут успокоиться без лекарств, могут демонстрировать начальные симптомы отмены бензодиазепинов, такие как навязчивое, иррациональное, бешеное, гиперактивное или истерическое поведение. Они также могут демонстрировать неадекватную реакцию на социальные сигналы, обычно известные как «социально неловкие».”

Что помогает?

Важно понимать, что как только начинается воздержание, чувства могут стать интенсивными, подавляющими, а в некоторых ситуациях почти невыносимыми. Но это тоже временно. Чувства не являются фактами, и чем дольше человек может воздерживаться от злоупотребления бензо, тем быстрее начинает заживать мозг.

«Когда началась детоксикация, все мои чувства поразили меня. Я напомнил себе, что эти чувства не были постоянными, и повторное употребление только временно купирует боль.”

12-шаговые программы помогают людям смириться с ощущением бессилия. Эти стипендии распространяют действенные стратегии, чтобы помочь больным избавиться от проблемной токсикомании. Невероятно приятно встречаться с людьми, которые испытали те же трудности и прошли через них лучше, чем когда-либо. Найдите группы поддержки выздоровления в вашем районе через Анонимные Алкоголики, Анонимные Наркоманы или SMART Recovery.

«Бензо меня разозлило; однако отрыв от них разозлил меня еще больше.Могу сказать, что я почувствовал облегчение, когда стал членом общины и начал работать по ступеням ».

Неспособность сосредоточиться / выполнять простые задачи / Проблемы с памятью

Как депрессант, бензол замедляет все функции организма, включая выработку передатчиков, обладающих стимулирующим действием. Эти передатчики необходимы для координации, памяти, эмоциональных реакций, бдительности и времени основной реакции. Когда из мозга передается недостаточно стимуляции, тело не будет работать должным образом.Ага, да? Основные функции, такие как письмо, посещение туалета, ходьба и речь, становятся трудными.

Что помогает?

Люди должны делать то, что они могут каждый день, даже если это кажется незначительным. Тело и мозг должны заново научиться работать вместе и выполнять задачи. Начните с небольших вещей, таких как короткие прогулки, покраска ногтей, рисование, ведение дневника, обучение вязанию, пение или игра в мяч. В конце концов люди смогут продолжить эти небольшие задачи и вернуться к нормальному функционированию.

«Когда я впервые попал на лечение, я не мог сказать им, кто такой президент. Я знал в своем мозгу, но не мог произнести ни слова. Я заново научился писать, ведя дневник каждый день. Я начал с предложения, но через 2 месяца я мог писать страницы ».

Боли в теле, боли, скованность и болезненность мышц

Многие люди заявляют, что это самая сложная часть отмены бензо. Обычно сильная боль возникает в шее, плечах, руках и ногах.Часто сообщается о мышечных спазмах, подергивании, вибрации, стеснении, сжатии челюстей и «желеобразных ногах». В отдельных случаях этот симптом был настолько серьезным, что пациенту ошибочно диагностировали рассеянный склероз (РС).

Что помогает?

Это один из наиболее проблемных аспектов абстиненции из-за сильного физического дискомфорта. Удобная одежда и теплая ванна / душ принесут некоторое облегчение. Но лучшая защита — оставаться активным, несмотря на желание ничего не делать.Многие люди находили растяжку или йогу чрезвычайно полезными.

«Были времена, когда мне казалось, что я не могу ходить, но в то же время, если я оставался на месте, мне казалось, что мои ноги взрываются. Мне нужно было оставаться как можно более активным. Движение тела определенно может облегчить боль ».

Нарушение сна и / или бессонница

Люди, принимающие бензодиазепины, спят. Много. Но это плохой сон. Пользователи бензо не могут войти в цикл быстрого сна (быстрое движение глаз).Для того, чтобы мозг функционировал должным образом, ему необходимо, чтобы по крайней мере 20% общего времени сна проводилось в фазе быстрого сна каждую ночь. Представьте себе ущерб, нанесенный мозгу, если лишить его быстрого сна на один месяц, не говоря уже о годах. Поэтому, когда снова вводится REM, требуется время, чтобы циклы вернулись в равновесие. Это может привести к тому, что люди, находящиеся на начальной стадии воздержания, будут просыпаться несколько раз в течение ночи. Они также могут испытывать сильные сны и кошмары.

Что помогает?

Умы, переносящие бензо-абстинентный синдром, сверхчувствительны к стимуляции.При стимуляции мозгу требуется больше времени, чем обычно, чтобы расслабиться. Ночью выделите несколько часов перед сном, чтобы «отключиться». Избегайте телевидения, Интернета и интенсивных разговоров. Больным следует сделать место, в котором они спят, безопасным и удобным. Купите душистые масла. Включите мягкую музыку. Прочтите интересную книгу. Используйте генератор белого шума. Или медитируйте. При соблюдении дисциплины, воздержания и здорового образа жизни восстанавливается нормальный режим сна.

«Мне нужна была темная комната с ограниченным шумом и вентилятором. Затем я подумал о месте, где я не мог не улыбаться, когда думал об этом.Я сосредоточился на этом месте и дышал как можно глубже и медленнее, пока не заснул ».

Тревога или панические атаки

Беспокойство и бензин связаны отношениями «Уловка 22». Люди часто начинают принимать препарат, чтобы обуздать беспокойство, но со временем это вещество притупляет чувства. Когда начинается абсентность, беспокойство нарастает и может быть непреодолимым.

Тревога и панические атаки проявляются по-разному. Люди часто описывают чувство одышки, учащенное сердцебиение, дрожь, холодный пот, надвигающееся чувство гибели, паранойю и ощущение неминуемой смерти.

Что помогает?

То, что вызывает тревогу, обычно зависит от конкретного человека. Точно так же то, что успокаивает тревогу, характерно только для этого человека. То, что работает для меня и бесчисленного множества других, остается в настоящем или возвращается в настоящее. «Иди туда, где твои ноги!»

Тревога и панические атаки вызывают всепоглощающее чувство страха. Следует напоминать людям, что «… в этот момент все в порядке, и ты не умрешь». В разгар панической атаки также полезно проявить присутствие, начав с чего-нибудь приятного.Отвлекайте мозг игрой на гитаре, вязанием, письмом, упражнениями или чем-то еще, что приносит хоть немного покоя.

« Я стоял на четвереньках. Я не могла дышать. Я чувствовал, что конец света. Везде было страшно и никто не понимал, что я переживаю. Мой друг вложил мою гитару в мои руки и попросил поиграть. Мои руки так сильно дрожали, что я едва мог бренчать, но это помогло моему разуму задуматься о чем-то другом. Даже по сей день, когда я чувствую беспокойство или страх, я беру свою гитару, и это помогает.”

Суицидальные мысли, суицидальные мысли, судороги или смерть

Озабоченность мыслями о самоубийстве во время абстиненции попадает в категорию тяжелых симптомов наряду с галлюцинациями, припадками, манией, психозом и, в очень единичных случаях, смертью. Многие из тех, кто пережил абстиненцию, разыграли эту фантазию, чтобы избежать боли самой абстиненции. Или, возможно, они не могут представить себе жизнь без помощи вещества.

Проконсультируйтесь с врачом, доверенным лицом, обратитесь в скорую помощь, позвоните 911 или позвоните 800.273.8255, национальная горячая линия для самоубийц, незамедлительно, если вы или кто-то из ваших знакомых испытываете любой из этих симптомов.

Что помогает?

Любой, кто прошел через абстинентный синдром, скажет вам, что он хотя бы раз думал о самоубийстве. Если у людей есть мысли о членовредительстве, жизненно важно, чтобы они немедленно рассказали об этом кому-то, желательно тому, кто может получить помощь. Разговор с другим человеком или квалифицированным специалистом снижает силу суицидальных мыслей.

«В первый раз, когда я пошла на лечение, я почувствовала себя склонной к суициду. Я не знала, как обходиться без наркотиков. Однако чем дольше я оставался трезвым, тем лучше. Также помогло то, что я был честен с другим человеком в отношении того, где я был в эмоциональном плане. Чем больше я рассказывал о своей борьбе, тем сильнее я начинал чувствовать ».

«Это было сочетание физической и душевной боли. Мне везде было больно, и я снова потерпел неудачу в жизни. Однажды утром я проснулся, и физическая боль прошла.Я вспомнил, как подумал: «Теперь это просто игра в уме. Думаю, действительно могу это сделать ». Два самых мощных оружия для борьбы с тревогой — это медитация осознанности и упражнения. Большинство потребителей бензо страдают от различных уровней тревоги, острых и / или спорадических. Эти две практики предлагают продемонстрированные методы совладания с безрецептурными решениями дилеммы тревожности.

Медитация осознанности

Клинически доказано, что эта форма медитации снижает уровень тревожности.Перейдите по этой ссылке, чтобы узнать больше о взаимосвязи медитации осознанности и наркозависимости и о том, как начать медитировать сегодня!

Упражнение

Это больше не должно быть секретом. Но похоже, что многие люди до сих пор не прыгали на беговой дорожке. Было доказано, что кардио-тренировки снова и снова снижают уровень стресса и беспокойства. Они также могут ускорить процесс выздоровления от злоупотребления психоактивными веществами. Начните вчера, если вы завершили фазу отмены бензо и перешли к полному воздержанию.

Вам не нужно посещать тренажерный зал, чтобы ощутить преимущества физических упражнений. Простая 20 или 30-минутная прогулка по парку или по соседству — феноменальное начало.

Помните, вы можете это сделать. Получить помощь. Оставайся чистым. Живите здорово и счастливо!

ИЛИ

быстрая альвеолярная абсорбция бензо [а] пирена, адсорбированного сажей: биодоступность, метаболизм и дозиметрия вдыхаемого канцерогена, переносимого частицами | Канцерогенез

Воздействие выхлопных газов дизельного двигателя может способствовать развитию рака легких у человека.Остается неясным, вносят ли углеродистое ядро ​​частицы сажи или ее покрытие из адсорбированных / конденсированных органических веществ наибольший вклад в риск рака. Столь же неясны степень и скорость десорбции органических проканцерогенов из частиц сажи в легких после ингаляционного воздействия, а также степень их метаболической активации в легких. Чтобы изучить основную взаимосвязь между модельным полициклическим ароматическим углеводородом (ПАУ) и типичной частицей-носителем, мы исследовали скорость и степень высвобождения и метаболическую судьбу бензо [ a ] пирена (BaP), адсорбированного на углеродистой сердцевине дизельной сажи. .Природное органическое содержание сажи было удалено экстракцией толуолом. Экзогенный BaP адсорбировался на обнаженной саже в виде поверхностного покрытия, соответствующего 25% мономолекулярного слоя. Собаки подвергались ингаляционному воздействию аэрозольного болюса BaP, адсорбированного сажей. После осаждения в альвеолярной области часть BaP быстро десорбировалась из сажи и быстро всасывалась в кровоток. Затем скорость выпуска резко снизилась. Когда покрытие достигало ~ 16% монослоя, оставшийся BaP не был биодоступным и оставался на частицах через 5.6 месяцев в легком. Однако биодоступность частиц, транспортируемых в лимфатические узлы, была заметно выше; через 5,6 месяцев поверхностное покрытие BaP уменьшилось до 10%. BaP, который оставался адсорбированным на поверхности сажи после этого периода, составлял ~ 30% исходного соединения. Напротив, быстро высвобождаемый импульс BaP, который быстро абсорбировался через альвеолярный эпителий после ингаляции, оказался в основном неметаболизированным в кровотоке вместе с низкими концентрациями метаболитов BaP фазы I и фазы II.Однако в течение ~ 1 часа эта быстро абсорбируемая фракция BaP системно метаболизируется до в основном конъюгированных метаболитов фазы II. Результаты показывают, что абсорбция через альвеолярный эпителий является важным путем входа в циркуляцию неметаболизированных ПАУ.

Введение

Частицы дизельной сажи вносят важный вклад в загрязнение атмосферы некоторых рабочих мест, а также городского воздуха, и предполагается, что их воздействие увеличивает риск рака легких у людей (1,2).Однако, если отношение относительного риска обычно <2, связь не бесспорна, в основном из-за возможных смешивающих эффектов курения (3). Тем не менее, из-за большого количества населения, подверженного риску заражения, ассоциация требует дальнейшего расследования.

Частицы выхлопных газов дизельных двигателей состоят из агрегированного ядра из ультратонких углеродистых частиц, окруженных адсорбатом / конденсатом различных углеводородов (4). Адсорбат / конденсат содержит низкие концентрации полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) и нитрированных ПАУ (5), некоторые из которых являются канцерогенными.Тем не менее, механизм, с помощью которого выхлопные газы дизельных двигателей могут вызвать рак легких, остается неясным. Адсорбированные ПАУ были ранними подозреваемыми в качестве возбудителей (6), а выхлопные газы дизельного топлива, как было позже показано, являются легочными канцерогенами у крыс после хронического воздействия путем ингаляции (5,7). Однако такой же эффект наблюдался и с частицами сажи и диоксида титана при аналогичных уровнях воздействия. Заболеваемость раком легких у крыс тесно коррелировала с повышенным уровнем воспаления в легких и накоплением отложений частиц (8).Другие виды грызунов, такие как хомяки и мыши, были менее чувствительны (9). Поэтому остается неясным, связано ли подозрение на рак легких у людей с генотоксическим эффектом адсорбированных органических веществ или с воспалительным процессом, вызванным углеродистыми частицами ядра сажи (10). Таким образом, ПАУ в органическом покрытии дизельной сажи могут играть роль в канцерогенезе, но степень их вклада в канцерогенный процесс неясна. Уровни экстрагируемых ПАУ в дизельной саже довольно низкие по сравнению с их уровнями в других аэрозолях, загрязняющих воздух, таких как каменноугольный пек, для которых риск рака легких оценивался с большей уверенностью (11).Vostal (12) даже поставил под сомнение, являются ли канцерогенные ПАУ в дизельной саже биодоступными в легких. В то время как ПАУ можно легко экстрагировать из частиц сажи с помощью органических растворителей, таких как толуол или дихлорметан, результаты являются ориентировочными, когда используются жидкости, имитирующие слой слизистой оболочки легких (13,14). Наиболее распространенными модельными решениями для жидкой оболочки легких были дисперсии липосом сурфактанта в физиологическом растворе. Обычно низкие или необнаруженные количества ПАУ выделяются из дизельной сажи в эти модельные растворы.Тем не менее, повышенные уровни ДНК-аддуктов ПАУ в лейкоцитах наблюдались у людей после воздействия выхлопных газов дизельного топлива (15,16). Еще больше усложняет проблему то, что в некоторых случаях воздействие частиц носителя с гораздо более высокими уровнями органических экстрагируемых ПАУ, таких как смола, не приводит к повышенным уровням аддуктов ДНК в лейкоцитах (17,18). В свете, казалось бы, противоречивых результатов воздействия ПАУ, связанных с частицами, мы попытались ответить на четыре фундаментальных вопроса, касающихся их токсичности: (i) должны ли ПАУ выделяться из аэрозолей-носителей, чтобы стать токсичными, т.е.е. метаболизируется в окружающие ткани; (ii) если да, то как определяется потенциальный токсический уровень ПАУ на таких частицах; (iii) какова экстрагирующая способность органических растворителей in vitro по сравнению с жидкостями выстилки легких in vivo ; (iv) после высвобождения из частиц, как быстро ПАУ всасываются из периферических легких в кровоток и метаболизируется ли эта фракция ПАУ в легких или где-либо еще?

Мы решили решить эти проблемы, используя однокомпонентный заменитель ПАУ, адсорбированных на очищенных от органических веществ центральных частицах дизельной сажи.Наша цель состояла в том, чтобы понять воздействие и дозиметрию ПАУ, адсорбированных на частицах, чтобы понять, как ранние события, такие как воздействие, осаждение, биодоступность и метаболизм, могут влиять на более поздние события, такие как присоединение к ДНК и паттерны мутаций. Однако мы не рассматривали напрямую вопрос о том, является ли вдыхаемый ПАУ на дизельной саже канцерогеном в легких человека, но не исключили возможность того, что частицы могут способствовать риску рака легких не только в качестве переносчиков генотоксичных ПАУ, но и за счет этого.Бензо [ a ] пирен (BaP) является естественным первым выбором для суррогата ПАУ. BaP является канцерогеном, подтвержденным на нескольких моделях животных (19), и мутации в опухолях легких курильщиков имеют характер «горячих точек» в тех же кодонах, что и опухоли, индуцированные у мышей с помощью BaP (20). Собака была выбрана для настоящего исследования главным образом потому, что ее легкие достаточно велики, чтобы позволить контролировать ее дыхание и изучать региональное отложение вдыхаемых материалов. У собак также развиваются изменения эпителия дыхательных путей от воздействия табачного дыма, аналогичные тем, которые наблюдаются у курильщиков (21).

Материалы и методы

Опытный образец

Три собаки были подвергнуты однократному вдыханию аэрозольной дизельной сажи, которая осела на дыхательных путях, а также в альвеолярной или периферической области легких. Клиренс БаП из легких в соответствии с этой схемой осаждения контролировался путем многократного отбора проб крови с обеих сторон большого круга кровообращения в течение 1 часа. В исследовании, о котором будет сообщено в другом месте, через 154, 168 и 190 дней после воздействия альвеол, те же собаки подвергались воздействию болюса того же адсорбированного сажи BaP только в воздушном пространстве временно закупоренной трахеи.После этих экспериментов собаки были убиты, а сажа из представленных здесь экспериментов была извлечена из паренхимы легких и трахеобронхиальных лимфатических узлов.

Сбор сажи дизеля

Дизельная сажа была собрана из трехцилиндрового тракторного двигателя объемом 3,8 л (модель 1113 TR; Bolinder-Munktell), работающего на 80% от номинальной выходной мощности 41,2 кВт в Шведском центре испытаний двигателей в Упсале. Двигатель работал со скоростью 1600 об / мин. на дизельном топливе (шведский экологический класс MK 3) и выхлопные газы были разбавлены воздухом в 11 раз перед осаждением на электростатическом фильтре Tepcon (модель 2200; ActAir, Кардифф, Великобритания) при 44 ° C.Весь выхлопной поток 1600 кг / ч пропускался через фильтр. Около 40 г сажи соскребали с покрытых тефлоном электродов и хранили в темноте при –20 ° C.

Подготовка дизельной сажи, покрытой BaP

Собранную дизельную сажу дважды экстрагировали толуолом в аппарате Сокслета в течение 6 часов, затем сушили при 130 ° C в течение 70 часов. Удельная поверхность сажи без органической массы (метод Брунауэра – Эммета – Теллера; ссылка 22, стр. 531–539) составила 137 ± 1 м ² / г ( n = 3).Были приготовлены две идентичные партии сажи, покрытой BaP, одна с немеченым BaP для определения размера аэрозоля, а другая с тритиевым BaP (463,3 дпм / пг однородно меченых, партии TRK 662 0,8 × SP2 + 0,2 × B99A, чистота 98%. ; Амершам) за разоблачения.

BaP из исходного раствора упаривали досуха в токе азота и повторно растворяли в метаноле. Обезвреженную дизельную сажу (10,2 мг) и BaP (150 нг) в 4 мл метанола добавляли в герметичную пробирку. Суспензию сажа / метанол осторожно перемешивали в течение 2 ч и упаривали досуха в токе азота.Флакон запаивали расплавом в атмосфере пониженного азота и нагревали до 240 ° C в течение 2 часов, чтобы позволить BaP равномерно адсорбироваться на поверхности сажи. После остывания кек сажи был тонко измельчен шпателем перед дальнейшим использованием. Кристаллы BaP под флуоресцентным микроскопом не наблюдались. Образец сажи в трех экземплярах экстрагировали толуолом в аппарате Сокслета в течение 24 часов для определения повторно экстрагируемой фракции BaP на саже. Извлеченные образцы сажи сжигали, чтобы определить оставшуюся активность ³ H на частицах.Полученная партия сажи, покрытой [ ³ H] BaP, содержала 14,5 ± 0,1 нг BaP / мкг сажи, что соответствует 25% -ному покрытию BaP на поверхности сажи из расчета 100 Å ² / молекула. Уровень покрытия поверхности был выбран так, чтобы обеспечить примерно равное распределение между прочно адсорбированным и легко экстрагируемым BaP, что позволило бы точно количественно определить обе фракции в используемых модельных системах.

Экстракция дизельной сажи в 1-октаноле in vitro

Для моделирования степени и скорости высвобождения адсорбированных сажей углеводородов в жидкости подкладочного слоя легких мы определили десорбцию BaP из меченой сажи в 1-октаноле.Эксперимент проводился в вертикальном цилиндрическом стеклянном реакторе диаметром 27 мм с четырьмя низкими вертикальными стеклянными перегородками. Раствор перемешивали со скоростью 400 об / мин. с двухлопастным рабочим колесом (диаметр 15 мм, высота лопастей 12 мм). В реактор добавляли семнадцать миллилитров ноктанола 1 аналитической чистоты и доводили до 37 ° C. К октанолу добавляли около 120 мкг сажи, покрытой BaP, и смесь немедленно перемешивали. Через 20 с перемешивание ненадолго прекращали, 0,5 мл суспензии быстро удаляли и центрифугировали при 13 000 g (Microcentaur; MSE, UK) в течение 8 мин.Из прозрачного супернатанта три образца по 50 мкл переносили в сцинтилляционные флаконы для жидкостного сцинтилляционного счета (LSC) с использованием сцинтилляционной жидкости Ultima Gold (Packard Instruments, Meridian, CT). Процедуру отбора проб повторяли через 12, 24, 35, 46, 58, 70 и 90 минут, а также через 2, 3, 4, 5, 6, 24 и 48 часов после добавления сажи. Фактический момент времени отделения частиц от надосадочной жидкости отсчитывали от 1 мин после того, как образец был удален из реактора.

Образование повторно аэрозольной сажи дизельного топлива

Дыхательные болюсы аэрозольной дизельной сажи были получены с помощью нового запатентованного метода (23; рис. 1).Генератор аэрозоля состоял из напорной камеры, сферической порошковой камеры и клапана быстрого сброса. Камера давления была соединена с камерой для порошка через клапан, и камера для порошка имела узкий канал, ведущий к атмосферному давлению в шприце генератора аэрозоля. Азот (220 мл), сжатый до 80 атм, загружали в камеру давления, а сажу загружали в камеру для порошка. Когда клапан открывался, сажа взрывалась во взвешенном состоянии и подвергалась сжатию азотом, уравновешивая давление между камерой давления и камерой для порошка.Находясь во взвешенном состоянии, агломераты сажи выбрасывались через узкий канал в шприц генератора аэрозоля. Прохождение через небольшое отверстие в выпускном канале позволяло производить взрывную, но контролируемую декомпрессию части суспензии за один раз, генерируя частицы микронного размера. В то же время объем сжатого азота-носителя толкал поршень шприца вверх. После декомпрессии аэрозоль был готов к использованию. (Дополнительные сведения об этом методе будут опубликованы в другом месте.) Среднемассовый аэродинамический диаметр введенной дизельной сажи, многократно определяемый для немеченой сажи, составлял 1,3 ± 0,2 мкм ( n = 5). Аэрозоль для облучения альвеол генерировался и проходил через трубку, идентичную той, которая использовалась во время облучения. Аэрозоль измеряли в каскадном импакторе из кварцевых кристаллов (QCM Cascade Impactor System, Model PC-2; California Instruments, Sierra Madre, CA). Повторно аэрозольная сажа состояла из плотно упакованных агрегатов шариков сажи, что наблюдалось с помощью просвечивающей электронной микроскопии.Диаметр отдельных шариков обычно составлял от 0,01 до 0,04 мкм (4). Принятие плотности сфер 2 г / мл указывает на то, что большая часть измеренной удельной поверхности представляет собой внешнюю поверхность с небольшой внутрисферной пористостью. Размеры внутриагрегатной пористости сажи, вероятно, были слишком большими, чтобы вносить значительный вклад в общее сопротивление массопереносу адсорбированного BaP от частиц микронного размера к окружающей среде легких (24). Таким образом, замедленное высвобождение адсорбированного BaP, вероятно, было вызвано кинетикой поверхностной десорбции.

Доза дизельной сажи, выпавшей во время экспонирования, определялась с использованием общего фильтра (Millipore AA 1,2 мкм, 25 мм) на конце эндотрахеальной трубки в системе экспонирования. Аэрозольный болюс радиоактивно меченного BaP / дизельной сажи пропускался через фильтр с той же скоростью потока, что и при облучении. Количество BaP на фильтре определяли путем полного сгорания и измерения радиоактивности с помощью LSC. В пересчете на количество сажи осаждение составило 36 ± 20 мкг ( n = 6).Серия испытаний на осаждение частиц проводилась параллельно с экспозициями. Чтобы снизить риск перекрестного загрязнения тритием, генератор аэрозолей очищался между экспериментами не промывкой растворителем, а путем многократного выброса газа без загрузки частиц, а затем улавливания разрыхленных частиц на общем фильтре.

Животные

В этом исследовании использовались три годовалые собаки породы бигль, две самки и один самец, приобретенные у Marshall Farms (North Rose, NY).Собаки весили 8,0 ± 0,9 кг. Перед процедурой не принимали пищу за 18 ч. Каждой собаке давали 0,2 мл ацепромазина п / к. Через 15 минут анестезию вызывали изофлураном с использованием лицевой маски.

Открытия

Когда была достигнута легкая хирургическая анестезия, вставляли эндотрахеальную трубку и поддерживали хирургический уровень анестезии с помощью изофлурана, вдыхаемого через трубку. Собак подготовили к асептическим процедурам. Была проведена хирургическая операция по разрезанию бедренной артерии и вены, и катетеры, заполненные гепаринизированным физиологическим раствором, были введены и расположены в задней полой вене рядом с правой камерой сердца (кровь поступает в легкие) и в грудной аорте ( кровь, покидающая легкие).Анестезированная собака была подключена к аппарату для экспонирования, показанному на фиг. 1. Непосредственно перед воздействием собаку подвергали гипервентиляции в течение 3 минут, чтобы получить такой же длительный период апноэ, затем линию к аппарату для анестезии закрывали. Когда его выходная трубка была закрыта, сработал генератор аэрозоля и образовалось ~ 220 мл аэрозоля. Как только шприц-генератор был заполнен, болюс аэрозоля был осторожно введен в собаку, страдающую апноэ, в течение 4–5 секунд. За болюсом аэрозоля сразу же последовало 90 мл чистого воздуха из большого шприца, чтобы помочь протолкнуть аэрозоль в альвеолярную область.Аэрозолю давали возможность осаждаться в надутых легких в течение ~ 2 минут, пока собака все еще страдала апноэ. Затем собаку несколько раз проветривали через общий фильтр в течение короткого периода для удаления оставшегося взвешенного аэрозоля, затем снова подключали к наркозному аппарату.

Забор крови начался в момент введения чистого воздуха после болюса аэрозоля. В течение 1-часового периода кровь (~ 1 мл / образец) отбиралась с увеличивающимися интервалами от каждых 12 с до каждых 5 минут с обеих сторон большого круга кровообращения.Сразу после взятия пробы ~ 0,2 мл каждой пробы крови переносили в бумажные гильзы объемом 2 мл (Packard Instruments) для определения общей радиоактивности. Образцы немедленно замораживали при –80 ° C, как и оставшиеся фракции крови, предназначенные для анализа метаболитов.

После периода забора крови катетеры были удалены, кровеносные сосуды восстановлены, а хирургические разрезы закрыты. Во время выздоровления за собаками внимательно наблюдали. Затем через 5,6 месяцев после воздействия на альвеол собак умерщвляли после воздействия на закупоренную трахею тем же препаратом дизельной сажи с адсорбированным BaP.На этом этапе были взяты пробы из четырех трахеобронхиальных лимфатических узлов и некоторой ткани периферического легкого для анализа сажи из представленных периферических воздействий на легкие. Эти ткани хранили при –80 ° C до обработки.

Радиохимический анализ и фракционирование метаболитов

Перед дальнейшим анализом образцы сушили вакуумной перегонкой с отбором воды, в том числе меченной тритием, для LSC. В сухом состоянии содержание трития, полученного из BaP, в образцах крови и тканей измеряли после сжигания с помощью LSC меченной тритием воды, полученной в соответствии с ранее опубликованным методом (25).

Метаболиты в крови и тканях определяли, как описано ранее (26). Вкратце, высушенные образцы крови ресуспендировали в физиологическом растворе и пять раз экстрагировали этилацетатом путем центрифугирования между экстракциями, и органическую фракцию декантировали. Органическая фракция содержала исходное соединение и его липофильные метаболиты фазы I. Водную фракцию центрифугировали, и супернатант и отделенный осадок сжигали отдельно. Водорастворимая радиоактивность происходила от конъюгированных метаболитов фазы II, а радиоактивность отделенного осадка давала ковалентно связанную фракцию BaP.Для улучшения поглощения BaP и его липофильных метаболитов жидкостью для элюирования ВЭЖХ из объединенной органической фракции липиды омыляли оксидом кальция и повторно экстрагировали этилацетатом. После центрифугирования и промывки осадка ресуспендированием этилацетатом и осаждения органический экстракт сушили и повторно растворяли в элюирующей жидкости для ВЭЖХ. BaP и метаболиты разделяли с использованием колонки Beckman Ultrasphere C ₁₈ (5 мкм × 4,6 мм × 25 мм), элюируя градиентом метанол / вода от 55 до 100% (об. / Об.).Хроматограммы показали отделение BaP от его метаболитов фазы I и пики для отдельных метаболитов.

Восстановление дизельной сажи из тканей

Сажа была извлечена с помощью процедуры, измененной по сравнению с процедурой Sun и др. . (27) для анализа содержания и природы BaP, все еще адсорбированного на дизельной саже, оставшейся в тканях. Трахеобронхиальные лимфатические узлы или ~ 1 г ткани периферических легких каждой собаки гомогенизировали в отдельных экспериментах с Tissuemizer в 10 мл дистиллированной воды.Пять миллилитров гомогената наслаивали на 15 мл 25% раствора сахарозы в центрифужной пробирке на 38 мл (поликарбонат, 1 × 3,5 дюйма). Пробирки центрифугировали 2 ч при 100 000 g на ультрацентрифуге (Beckman L8-60M).

После центрифугирования верхний слой гомогената вода / ткань плюс часть слоя сахарозы переносили на гильзы для сжигания и сушили воздухом для анализа радиоактивности путем полного сжигания. Два образца объемом 1,0 мл были взяты из слоя сахарозы и подсчитаны сразу после добавления 20 мл Ultima Gold.Остальной слой сахарозы осторожно декантировали с осажденных частиц, которые протирали небольшими ватными шариками и помещали на фильтровальную бумагу для сушки на воздухе. После высыхания ватные шарики складывали в фильтровальную бумагу, помещали в аппарат Сокслета и кипятили с толуолом в течение 24 часов. Образцы экстракта упаривали досуха, затем снова растворяли в элюирующей жидкости для ВЭЖХ. Сушка удаляла тритированную воду. Оставшееся количество радиоактивности считали эквивалентным молярному количеству исходного соединения и метаболитов, введенных BaP.С помощью ВЭЖХ связанная с BaP радиоактивность, извлеченная из частиц, была разделена на исходное соединение, органические экстрагируемые метаболиты и водорастворимые метаболиты (пустой объем) путем сравнения времени элюирования со стандартами.

Фильтровальную бумагу, экстрагированную аппаратом Сокслета, сушили на воздухе в течение 24 ч, затем сжигали. Для каждого образца общее количество радиоактивности в толуольном экстракте ( M _TE ) сравнивали с таковым в сгоревшей фильтровальной бумаге, содержащей извлеченные частицы.Мы предположили, что доля общей радиоактивности, не экстрагированная толуолом в аппарате Сокслета, была одинаковой, независимо от того, находились ли частицы в легких или нет. Это позволило рассчитать количество сажи, удерживаемой в тканях, а также общее количество радиоактивности, которое, как ожидается, было связано с этой сажей до воздействия ( M _TOT ), предполагая однородное распределение. Путем сравнения M _TOT с M _TE , количество BaP, извлеченного в толуольном экстракте, и с M _EP , количество, остающееся на извлеченных частицах, измеренное при сжигании, фракционная биодоступность ( BA ) количество адсорбированного сажей BaP в тканях рассчитывалось по формуле:

\ [\ mathit {BA} \ = \ 1 \ {\ mbox {-}} \ (\ mathit {M} _ {TE } \ + \ \ mathit {M} _ {EP}) / \ mathit {M} _ {TOT} \]

Мы предположили, что доля прочно адсорбированного BaP, не удаленного экстракцией Сокслета в толуоле, была одинаковой, независимо от того, были ли частицы находились в тканях или нет.Следовательно, неэкстрагируемая фракция BaP может использоваться в качестве индикатора количества частиц сажи в образце, что, в свою очередь, позволило нам рассчитать приблизительное долгосрочное значение BA BaP на саже. Одной из возможных ошибок было бы, если бы со временем in vivo радиоактивно меченный BaP мигрировал из плотно связанных сайтов в слабосвязанные, а затем десорбировался. Низкое стандартное отклонение между образцами из двух типов тканей, лимфатических узлов и периферических легких у трех разных собак указывает на четкий предел высвобождения, на который влияет этот потенциальный путь.

Результаты

После того, как болюс с обнаженной дизельной сажей и адсорбированным BaP был отложен в периферическом легком, десорбирующиеся эквиваленты BaP быстро появились в большом круге кровообращения (рис. 2). Концентрация в крови достигла пика через 2,1 ± 0,6 мин ( n = 3) у всех трех собак. Однако у собаки C системный уровень BaP в крови был примерно в 4 раза выше, чем у двух других, скорее всего, из-за большего количества дизельной сажи в болюсе аэрозоля (рис. 2C).Для каждой собаки клиренс BaP-эквивалентов из легких оценивался путем трапециевидной интеграции чистого увеличения концентрации BaP в крови после прохождения через легкие, умноженного на сердечный выброс (1,42 л / мин) за период, когда чистый приток В обращение поступили БаП-эквиваленты. В то время как кумулятивный клиренс был выше у собаки C, чем у собак A и B, фракционное удерживание эквивалентов BaP, определяемое интеграцией, было одинаковым у всех трех собак. Первый полупериод всасывания составил 4.3 ± 0,8 мин ( n = 3) (рисунок 3). Чистый приток в кровоток, о чем свидетельствует разница между концентрацией BaP в крови, покидающей легкие, и крови, поступающей в легкие, достиг пика через 1,8 ± 0,8 мин ( n = 3). Для собак A и B ~ 30% расчетного депонированного количества эквивалентов BaP выводилось в кровь в ранний период, когда можно было измерить чистый приток из легких в кровь. Это похоже на долю BaP, высвобождаемую из частиц сажи во время экстракции в 1-октаноле in vitro (рис. 4).

Первоначально адсорбированный сажей BaP быстро превращался в 1-октанол в нашей системе растворения in vitro . В течение нескольких минут концентрация сажи снизилась с начальных 25% до ~ 18% поверхностного покрытия, но в следующие 48 часов концентрация упала только до ~ 16% поверхностного покрытия. В это время было десорбировано 36% БаП. Таким образом, экстракция in vitro показала, что десорбция из частиц наиболее интенсивна в момент осаждения и что скорость высвобождения затем уменьшается с обратной скоростью после осаждения.Через 24 часа после осаждения в 1-октанол скорость высвобождения BaP упала до ~ 1/10 000 от начальной скорости высвобождения (рис. 5).

Тритированная вода, свидетельствующая о метаболизме, быстро появилась в крови с чистым притоком из легких у всех трех собак в течение первой минуты после воздействия. Уровень меченной тритием воды в системной крови быстро увеличивался примерно до 40 минут после воздействия, а затем стабилизировался (Рисунок 6). У всех трех собак был ранний чистый приток тритированной воды из легких, что указывает на быстрое начало метаболизма в слизистой оболочке дыхательных путей.У собаки А этот чистый приток сохранялся в течение 1-часового периода забора крови. Однако доминирующей фракцией активности эквивалента BaP, поступающей в кровь во время быстрого начального пульса, было исходное соединение с меньшими количествами метаболитов фазы I и фазы II (фиг. 7). Обратите внимание, что высвобождение на Рисунке 6 связано только с легкодоступной фракцией BaP, тогда как высвобождение на Рисунке 7 связано с общим количеством BaP в саже. Быстрый начальный пульс BaP быстро снижался до гораздо более низкого и устойчивого уровня, который постепенно снижался.В течение 40 минут после воздействия в медленно снижающейся фракции радиоактивности в крови преобладали метаболиты фазы II и связанная радиоактивность (рис. 7).

Дизельная сажа была извлечена ультрацентрифугированием из тканей периферического легкого и лимфатических узлов через время удерживания 5,6 ± 0,6 месяца ( n = 3). Из первоначально адсорбированного BaP 37 ± 3 ( n = 3) и 59 ± 2% ( n = 3) десорбировались из сажи в периферических легких и лимфатических узлах, соответственно (рис. 4).Во время центрифугирования периферической ткани легких и лимфатических узлов 99 ± 0,5 и 91 ± 12% ( n = 3), соответственно, радиоактивности было извлечено из-под слоя сахарозы, то есть из частиц. Остальное было в слое, содержащем гомогенат ткани, наверху. Это говорит о том, что большая часть радиоактивности, удерживаемой тканями, происходит от BaP, связанного с частицами, а не от связанного с тканями BaP. Для собак A и B, но не для собаки C, количество сажи, извлеченной из тканей легких, соответствовало длительному удержанию сажи в легких ~ 77%, что близко к измеренному длительному удержанию инертных частиц. в легком собаки (28).Анализ эквивалентов BaP, экстрагированных из сажи, оставшейся в легких в течение 5,6 месяцев, показал, что около одной трети оставалось в качестве исходного соединения на частицах (Таблица I), причем почти половина составляла липофильные метаболиты / продукты распада BaP (Рисунок 8).

Обсуждение и выводы

Результаты показывают, что адсорбированная частицами фракция BaP в легких по существу нереактивна и должна высвобождаться, чтобы участвовать в токсичности для окружающих тканей легких.Из радиоактивности, восстановленной с поверхности сажи после 5,6 месяцев удерживания в тканях легких, почти одна треть осталась в качестве исходного соединения BaP (Таблица I). При добавлении в качестве растворенного вещества к слизистой оболочке трахеи (29) исходный BaP восстанавливается до аналогичных фракций всего за 3 часа; разница в реактивности ~ 1000 раз. Долю метаболитов или продуктов распада BaP, адсорбированных на поверхности сажи после 5,6 месяцев удерживания в тканях, следует рассматривать как показатель стабильности, а не реактивности.При небольшом диапазоне сорбционных сил в жидких средах после десорбции и до связывания с активным центром фермента P450 метаболическая судьба молекулы BaP не должна зависеть от предыдущей истории адсорбции частиц (30). Вероятно, что связь между связанным частицами BaP / низкой реактивностью и свободным BaP / высокой реактивностью в легких также сохраняется для сбора генотоксичных ПАУ на нативной саже при гораздо более низких концентрациях. Таким образом, биодоступность генотоксичных ПАУ на частицах сажи является решающим фактором при определении дозы таких агентов для легких.

Биодоступность ПАУ в саже обратно пропорциональна их силе адсорбции. При сгорании в дизельных двигателях образуются сверхмелкозернистые частицы сажи, а в газовой фазе образуются ПАУ. Впоследствии, когда выхлоп быстро охлаждается за пределами зоны сгорания, ПАУ адсорбируются или конденсируются на частицах сажи (31). ПАУ сильно адсорбируются на ограниченном количестве высокоэнергетических центров, которые покрывают только часть поверхности сажи (32). Когда эти поверхности заняты, адсорбция происходит в местах с уменьшением энергии связи.

Поскольку среднее время пребывания адсорбированных молекул ПАУ на поверхности сажи, вероятно, будет экспоненциально увеличиваться с увеличением энергии связи (22,33), адсорбированные ПАУ, вероятно, будут принадлежать к одной из двух основных фракций; один, который будет быстро высвобождаться при отложении в легких, и другой, который будет удерживаться в саже в течение длительного времени (30).

Основная фракция биодоступного BaP высвобождалась из сажи в течение нескольких минут после осаждения как в альвеолярной области, так и в 1-октаноле in vitro (рисунки 3 и 4).Для собак A и B кумулятивное количество, выведенное из альвеолярной области в кровь в течение первых 30 минут после воздействия, было аналогично фракции, высвобожденной в 1-октанол. Кратковременная биодоступность, вероятно, будет одинаковой в альвеолах и бронхах, учитывая, что сурфактант, вероятно, является основным агентом экстракции ассоциированных с частицами ПАУ в альвеолярной области, а также в слое слизистой оболочки проводящих дыхательных путей (34-36). ).

Для долгосрочной биодоступности дизельная сажа извлекается из периферических легких через 5 минут.Через 6 месяцев поверхностное покрытие BaP составило 16%, что примерно равно доле BaP, оставшейся на саже после 48-часовой экстракции в 1-октанол (рис. 4). Как и в случае с 1-октанолом in vitro , это предполагает, что, хотя высвобождение BaP из сажи продолжается с течением времени, оно вступает в медленную фазу вскоре после отложения в легких. Однако сажа, извлеченная из трахеобронхиальных лимфатических узлов через 5,6 месяцев, содержала значительно меньше БаП на поверхности; осталось только 10% монослоя.Этот результат означает, что конечная биодоступность адсорбированных канцерогенов на частицах зависит от микросреды, в которой частицы находились в легких, и одну жидкость in vitro нельзя использовать для моделирования высвобождения связанных с частицами углеводородов во всех тканях дыхательных путей. . Более высокая биодоступность БаП в трахеобронхиальных лимфатических узлах может быть результатом переноса большой доли частиц сажи в легочные макрофаги (37). Кислая и окислительная среда фаголизосом макрофагов (38,39) может быть лучшей средой для экстракции, чем жидкости паренхимы легких.

Экстракция in vitro ассоциированных с частицами ПАУ органическими растворителями ароматической или сильно неполярной природы, вероятно, приведет к завышению тканевой дозы in vivo . Толуол, ароматический растворитель, используемый в качестве эталона, удалял большую часть BaP, но даже экстракция Сокслета в течение 24 часов не уменьшала BaP ниже 7% мономолекулярного слоя на поверхности сажи (рис. 4). Кроме того, обнаженная сажа, вероятно, будет содержать некоторые природные адсорбированные органические вещества, которые не были удалены во время процедуры предварительной экстракции.Для измерения интенсивной кратковременной биодоступности экстракция слабополярным 1-октанолом, по-видимому, дает лучшую оценку легко биодоступной фракции BaP на частицах сажи, находящихся в легких и дыхательных путях, чем экстракция в ароматических или неполярных растворителях.

Большая часть биодоступного BaP в саже высвобождается в течение нескольких минут после отложения в легких (рис. 4). Тип эпителия, на котором осаждалась частица сажи, определяет последующее всасывание в кровоток.В то время как BaP адсорбировался на обнаженной саже при относительно высокой поверхностной концентрации, чтобы дать возможность количественного определения, как суррогат для всех ПАУ, общее вдыхаемое количество было невысоким. По сравнению с многочисленными предыдущими исследованиями совместной канцерогенности ПАУ и частиц при интратрахеальной инстилляции (40) или ингаляции (27), настоящее исследование может быть первым исследованием кинетики высвобождения, абсорбции и метаболизма ПАУ в легких. были измерены после осаждения низкого уровня аэрозольного болюса.Средняя плотность отложения растворимого BaP в альвеолярной области была оценена как ~ 4 нг / м ² , предполагая 30% биодоступность BaP, осажденного на 40 м поверхности легких ² (41). Это отложение находится в пределах порядка величины отложения «общего» ПАУ в организме человека после выкуривания одной сигареты (29).

BaP, адсорбированный сажей, быстро абсорбируется при осаждении и десорбции на альвеолярном барьере между воздухом и кровью в процессе, который, вероятно, мало отличается от абсорбции мгновенно растворяющихся микрокристаллов BaP (42).Более высокая скорость абсорбции кристаллического BaP по сравнению с BaP, адсорбированным сажей, может отражать разницу между мгновенным растворением кристаллов BaP в легких и уменьшающейся скоростью десорбции BaP с поверхности сажи (рис. 3).

Интенсивный импульс БаП, поступающего в кровоток во время раннего клиренса, в основном не метаболизируется. Затем эта фракция BaP быстро поглощалась дистальными отделами и, по-видимому, интенсивно метаболизировалась. Отсроченная абсорбция, за которой следует снижение концентрации первого порядка, является убедительным свидетельством того, что: (i) сопротивление вызвано в первую очередь медленной диффузией через барьер воздух-кровь, а не медленным растворением или десорбцией из частиц; (ii) проникновение происходит в основном через самый тонкий из имеющихся барьеров — воздушный гематоэнцефалический барьер клеток типа I (42,43).При квадратном соотношении между характерным временем проникновения и толщиной барьера (44) абсорбция из бронхиолярного эпителия должна быть значительно медленнее, а абсорбция БаП в трахее у собак, как известно, намного медленнее (29). Таким образом, метаболический характер BaP, поступающего в кровоток во время раннего выведения после воздействия (рис. 7), в первую очередь отражает влияние прохождения через эпителий альвеолярного типа I, несмотря на вероятное отложение сажи также на бронхиальном / бронхиолярном эпителии.Более подвижная вода, содержащая тритий, вполне могла быстро проникнуть через более толстые бронхиальные / бронхиолярные участки воздушного барьера во время тех же воздействий (рис. 6).

На основе представленных данных о воздействии на собак малых доз аэрозольных болюсов ВаП, адсорбированного на обнаженной саже дизельного топлива, можно представить общую схему дозиметрии ПАУ аналогичного размера (рис. 9). Основываясь на физико-химических и биохимических механизмах, дозиметрия должна быть аналогичной для ПАУ с липофильностью, аналогичной BaP.После высвобождения биодоступных ПАУ из частиц легкие показали заметную двухфазную дозиметрию. Во время воздействия типичных аэрозолей-носителей около 80% легко биодоступной фракции ПАУ, вероятно, откладывается на эпителии альвеолярного типа I (45) и быстро становится системным. Впоследствии эта фракция ПАУ абсорбируется метаболизирующими тканями, в первую очередь печенью (46), но, вероятно, также и другими тканями, такими как лейкоциты (47,48). Вероятно, только ~ 20% десорбированных ПАУ абсорбируется метаболизирующим эпителием трахеобронхиальной / бронхиальной области.Однако из-за медленного проникновения липофильных ПАУ в капиллярное русло ниже входного эпителия проводящих дыхательных путей (29) их концентрация в клетках дыхательных путей, подвергающихся прямому воздействию, будет намного выше, чем в клетках, подвергающихся воздействию через большой круг кровообращения (Рисунок 9). Если предположить, что трахеобронхиальное отложение составляет даже 20% на эпителии толщиной 30 мкм, покрывающем 1 м ² бронхиального дерева, начальная концентрация в этих клетках будет примерно в 40 раз выше, чем 80%, абсорбированные из альвеолярной области в 5 л циркулирующей крови человека.После быстрого распределения системной фракции, скажем, в 20 кг тканей в районе кровеносных капилляров, эта разница выросла до ~ 200 раз. Таким образом, в случае ингаляционного воздействия твердых частиц ядра с адсорбированными ПАУ в критических воздействиях на ткани легких, вероятно, преобладает фракция ПАУ, быстро десорбируемых из частиц носителя, которые осаждаются на выстилочном слое проводящих дыхательных путей.

Заключение:

1. Кратковременная биодоступность BaP в легких имитируется экстракцией в 1-октаноле;

2. высоколипофильные канцерогены, такие как BaP, имеют двойную дозиметрию в легких: 80% откладывается в альвеолярной области и быстро попадает в кровь без особого метаболизма, в то время как 20% откладывается в проводящих дыхательных путях и медленно всасывается при интенсивном обмен веществ;

3. ПАУ, адсорбированные на саже, представляют собой одну из двух основных фракций: быстро биодоступные и прочно связанные.

Таблица I.

Распределение между основными группами метаболитов BaP-ассоциированной радиоактивности, адсорбированной на саже, выделенной из тканей дыхательных путей, после 5,6 месяцев удерживания in vivo после воздействия на альвеолярную область (% ± SD, n = 3)

Таблица I.

Распределение между основными группами метаболитов BaP-ассоциированной радиоактивности, адсорбированной на саже, полученной из тканей дыхательных путей, через 5 лет.Сохранение 6 месяцев in vivo после воздействия на альвеолярную область (% ± стандартное отклонение, n = 3)

Ткань .	Водорастворимый .	Органический экстрагируемый .	BaP родительский .
Периферическое легкое	16 ± 6	50 ± 7	34 ± 13
Лимфатические узлы	22 ± 3	49 ± 16	296
296 ± 17
296 ± 17
296 ± 17
Ткань .	Водорастворимый .	Органический экстрагируемый .	BaP родительский .
Периферическое легкое	16 ± 6	50 ± 7	34 ± 13
Лимфатические узлы	22 ± 3	49 ± 16	296 ± 17

902 902 Рис. 1.

Аппарат для воздействия на собак с альвеолярной областью в качестве мишени болюсом радиоактивно меченного BaP, адсорбированного на дизельной саже без органических соединений.Приблизительно 220 мл аэрозоля из генератора сопровождались 90 мл чистого воздуха из большого шприца, чтобы помочь протолкнуть аэрозоль в альвеолярную область. После однократного вдоха клиренс крови контролировали путем многократного отбора проб крови с обеих сторон большого круга кровообращения в течение 1 часа.

Рис. 1.

Аппарат для воздействия на собак с альвеолярной областью в качестве мишени болюса радиоактивно меченного BaP, адсорбированного на дизельной саже без органических соединений.Приблизительно 220 мл аэрозоля из генератора сопровождались 90 мл чистого воздуха из большого шприца, чтобы помочь протолкнуть аэрозоль в альвеолярную область. После однократного вдоха клиренс крови контролировали путем многократного отбора проб крови с обеих сторон большого круга кровообращения в течение 1 часа.

Рис. 2.

Концентрация BaP-эквивалентной активности в крови как функция времени у собак ( A ) — ( C ) после ингаляционного воздействия на альвеолярную область болюсного аэрозольного болюса BaP. адсорбируется на дизельной саже без органических соединений.Образцы крови, выходящей и поступающей в легкие, брали из восходящей аорты и задней полой вены, соответственно. Обратите внимание, что шкала концентрации в (C) отличается от шкалы в (A) и (B).

Рис. 2.

Концентрация BaP-эквивалентной активности в крови как функция времени у собак ( A ) — ( C ) после ингаляционного воздействия на альвеолярную область болюсного аэрозольного болюса BaP. адсорбируется на дизельной саже без органических соединений. Образцы крови, выходящей и поступающей в легкие, брали из восходящей аорты и задней полой вены, соответственно.Обратите внимание, что шкала концентрации в (C) отличается от шкалы в (A) и (B).

Рис. 3.

Фракционное удержание легко биодоступного BaP-эквивалента, адсорбированного на обнаженной дизельной саже, в легких собак как функция времени. Пунктирная кривая показывает соответствующее фракционное удерживание микрокристаллического BaP (данные из ссылки 43). Планки ошибок показывают SD ( n = 3).

Рис. 3.

Фракционное удержание легко биодоступного BaP-эквивалента, адсорбированного на обнаженной дизельной саже, в легких собак как функция времени.Пунктирная кривая показывает соответствующее фракционное удерживание микрокристаллического BaP (данные из ссылки 43). Планки ошибок показывают SD ( n = 3).

Рис. 4.

Выделение BaP из дизельной сажи в хорошо перемешанном растворе 1-октанола при 37 ° C, в толуоле во время экстракции по Сокслету и в тканях после 5,6 месяцев удерживания in vivo . Поверхностная концентрация как функция времени представлена ​​как доля мономолекулярного слоя BaP, адсорбированного на поверхности сажи.Начальная поверхностная концентрация на саже составляла 25% мономолекулярного слоя. Планки погрешностей показывают SD ( n = 4 in vitro , n = 3 in vivo ).

Рис. 4.

Выделение BaP из дизельной сажи в хорошо перемешанном растворе 1-октанола при 37 ° C, в толуоле во время экстракции по Сокслету и в тканях после 5,6 месяцев удерживания in vivo . Поверхностная концентрация как функция времени представлена ​​как доля мономолекулярного слоя BaP, адсорбированного на поверхности сажи.Начальная поверхностная концентрация на саже составляла 25% мономолекулярного слоя. Планки погрешностей показывают SD ( n = 4 in vitro , n = 3 in vivo ).

Рис. 5.

Скорость высвобождения адсорбированного сажей BaP в 1-октанол как функция времени, представленная как доля адсорбции при t = 0. Подгоняемая функция распада f ( x ) = 4,239 × 10 ^–4 / x ^1,191 ( r ² = 0.911).

Рис. 5.

Скорость высвобождения адсорбированного сажей BaP в 1-октанол как функция времени, представленная как доля адсорбции при t = 0. Подгоняемая функция распада f ( x ) = 4,239 × 10 ^–4 / x ^1,191 ( r ² = 0,911).

Рис. 6.

Концентрация тритиевой воды в крови, выраженная в Бк трития / мл, как функция времени у собак ( A ) — ( C ) после воздействия болюса аэрозоля очищенная дизельная сажа с адсорбированным БаП.Обратите внимание, что шкала концентрации в (C) отличается от шкалы в (A) и (B).

Рис. 6.

Концентрация тритиевой воды в крови, выраженная в Бк трития / мл, как функция времени у собак ( A ) — ( C ) после воздействия болюса аэрозоля очищенная дизельная сажа с адсорбированным БаП. Обратите внимание, что шкала концентрации в (C) отличается от шкалы в (A) и (B).

Рис. 7.

Структура метаболитов BaP в системной крови в увеличивающееся время после осаждения аэрозольного болюса денудированной дизельной сажи с адсорбированным BaP.Каждая пара столбцов показывает, соответственно, среднюю концентрацию различных категорий метаболитов в крови (активность пмоль-эквивалента BaP), поступающих (IN) и выходящих (OUT) из легких в это конкретное время. Планки погрешностей показывают стандартное отклонение ( n = 3) категорий метаболитов, выраженное в виде доли от общей радиоактивности, а не от абсолютной концентрации.

Рис. 7.

Структура метаболитов BaP в системной крови в увеличивающееся время после осаждения аэрозольного болюса денудированной дизельной сажи с адсорбированным BaP.Каждая пара столбцов показывает, соответственно, среднюю концентрацию различных категорий метаболитов в крови (активность пмоль-эквивалента BaP), поступающих (IN) и выходящих (OUT) из легких в это конкретное время. Планки погрешностей показывают стандартное отклонение ( n = 3) категорий метаболитов, выраженное в виде доли от общей радиоактивности, а не от абсолютной концентрации.

Рис. 8.

Состав BaP-эквивалента активности, выделенный с поверхностей сажи после длительного удерживания в тканях легких.Количественное распределение показано в таблице I. ( A ) ВЭЖХ-хроматограмма экстрагированных стандартов BaP и метаболитов. ( B ) В толуольном экстракте дизельной сажи, извлеченной из паренхимы легких, через 5,6 месяцев после болюсной ингаляции в альвеолярной области BaP, адсорбированный на обнаженной дизельной саже. ( C ) В толуольном экстракте дизельной сажи, извлеченной из трахеобронхиальных лимфатических узлов, через 5,6 месяца после болюсной ингаляции в альвеолярной области BaP, адсорбированный на обнаженной дизельной саже.

Рис. 8.

Состав BaP-эквивалента активности, выделенный с поверхностей сажи после длительного удерживания в тканях легких. Количественное распределение показано в таблице I. ( A ) ВЭЖХ-хроматограмма экстрагированных стандартов BaP и метаболитов. ( B ) В толуольном экстракте дизельной сажи, извлеченной из паренхимы легких, через 5,6 месяцев после болюсной ингаляции в альвеолярной области BaP, адсорбированный на обнаженной дизельной саже. ( C ) В толуольном экстракте дизельной сажи, извлеченной из трахеобронхиальных лимфатических узлов 5.Через 6 месяцев после болюсной ингаляции в альвеолярной области BaP, адсорбированный на обнаженной дизельной саже.

Рис. 9.

Схема дозиметрической судьбы вдыхаемой биодоступной фракции ПАУ в легких. Более крупная фракция, обычно 80–90% аэрозоля-носителя, откладывается в альвеолярной области. Десорбирующиеся ПАУ быстро всасываются в циркулирующую кровь, практически не влияя на местный метаболизм, в то время как концентрация в месте попадания кратковременно повышается. Меньшая часть — 10–20% вдыхаемых биодоступных ПАУ — откладывается, медленно всасывается и интенсивно метаболизируется в эпителии дыхательных путей при длительном повышении локальной концентрации в тканях.

Рис. 9.

Схема дозиметрической судьбы вдыхаемой биодоступной фракции ПАУ в легких. Более крупная фракция, обычно 80–90% аэрозоля-носителя, откладывается в альвеолярной области. Десорбирующиеся ПАУ быстро всасываются в циркулирующую кровь, практически не влияя на местный метаболизм, в то время как концентрация в месте попадания кратковременно повышается. Меньшая часть — 10–20% вдыхаемых биодоступных ПАУ — откладывается, медленно всасывается и интенсивно метаболизируется в эпителии дыхательных путей при длительном повышении локальной концентрации в тканях.

Авторы с благодарностью отмечают вклад Джона Энтони Стивенса в качестве старшего технического сотрудника и советы доктора Маргарет Г. Менаш по статистическому анализу. Это исследование проводилось в учреждениях, полностью аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными. Это исследование спонсировалось Институтом воздействия на здоровье (грант EPI 1351901) при финансовой поддержке Шведского совета по исследованиям трудовой жизни (грант 95-0192) в соответствии с Соглашением о сотрудничестве DE-FC04-96AL76406 с Министерством энергетики США.

Список литературы

1

Mauderly, J.L. (

1994

) Токсикологические и эпидемиологические данные о рисках для здоровья от вдыхаемых выбросов двигателей.

Окружающая среда. Перспектива здоровья.

,

102

(доп. 4),

165

–171,2

Nauss, K.M. (1995) Критические вопросы оценки канцерогенности выхлопных газов дизельных двигателей: синтез современных знаний. В T.H.D.W. Group (eds) Дизельные выхлопные газы: критический анализ выбросов , воздействие , и воздействие на здоровье. Институт воздействия на здоровье, Кембридж, Массачусетс, стр. 11–61.

3

Маскат, J.E. (

1996

) Канцерогенные эффекты выбросов дизельного топлива и рак легких: эпидемиологические данные не являются причинными.

J. Clin. Эпидемиол.

,

49

,

891

–892,4

Amann, C.A. и Сигла, округ Колумбия. (

1982

) Дизельные частицы — что это такое и почему.

Aerosol Sci. Technol.

,

1

,

73

–101,5

Heinrich, U., Фухст, Р. Риттингхаузен, С. Кройценберг, О. Беллманн, Б., Кох, В. и Левсен К. (

1995

) Хроническое ингаляционное воздействие на крыс Wistar и двух различных линий мышей выхлопных газов дизельных двигателей, технического углерода и диоксида титана.

Вдых. Toxicol.

,

7

,

533

–556,6

Котин П., Фальк Х.Л. и Томас, М. (

1955

) Ароматические углеводороды: III. Присутствие твердых частиц в выбросах дизельных двигателей и канцерогенность выхлопных газов.

Ind. Health

,

11

,

113

–120,7

Никула, К.Дж., Снайпс, М.Б., Барр, Э.Б., Гриффит, У.С., Хендерсон, Р.Ф. и Mauderly, J.L. (

1995

) Сравнительная легочная токсичность и канцерогенность хронических вдыхаемых дизельных выхлопных газов и технического углерода у крыс F344.

Фундамент. Прил. Toxicol.

,

25

,

80

–94,8

Oberdörster, G. (

1995

) Перегрузка легкими частицами: последствия для профессионального воздействия частиц.

Рег. Toxicol. Pharmacol.

,

21

,

123

–135,9

Модерли, Дж. Л., Банас, Д. А., Гриффит, В. К., Хан, Ф. Ф., Хендерсон, Р. Ф. и Макклеллан Р.О. (

1996

) Дизельные выхлопные газы не являются легочным канцерогеном у мышей CD-1, подвергшихся воздействию канцерогенных для крыс F344 условий.

Фундамент. Прил. Toxicol.

,

30

,

233

–242,10

Институт, I.R.S. (

2000

) Актуальность реакции легких крысы на перегрузку для оценки риска для человека: консенсусный отчет семинара.

Вдых. Toxicol.

,

12

,

1

–17,11

Генрих У., Роллер М. и Потт, Ф. (

1994

) Оценка единичного риска рака в течение жизни для бензо (а) пирена на основе показателей заболеваемости крыс, подвергшихся воздействию аэрозоля конденсации каменноугольной / смолистой смолы.

Toxicol. Lett.

,

72

,

155

–161,12

Vostal, J.J. (

1983

) Биодоступность и биотрансформация мутагенного компонента выбросов твердых частиц, присутствующих в пробах выхлопных газов двигателей.

Окружающая среда. Перспектива здоровья.

,

47

,

269

–281,13

Buddingh, F., Bailey, M.J., Wells, B. и Haesemeyer, J. (

1981

) Физиологическое значение бензо (а) пирена, адсорбированного на углеродной саже: исследования элюирования, определения AHH.

Am. Ind. Hyg. Доц. J.

,

42

,

503

–509,14

King, L.C., Kohan, M.J., Austin, A.C., Claxton, L.D. и Lewtas Huisingh, J. (

1981

) Оценка высвобождения мутагенов из частиц дизельного топлива в присутствии физиологических жидкостей.

Окружающая среда. Мутаген.

,

3

,

109

–121,15

Hemminki, K., Söderling, J., Ericson, P., Norbeck, H.E. и Сегербек, Д. (

1994

) Аддукты ДНК среди персонала, обслуживающего и загружающего дизельные автомобили.

Канцерогенез

,

15

,

767

–769,16

Sabro Nielsen, P., Okkels, H., Sigsgaard, T., Kyrtopoulos, S. и Autrup, H. (

1996

) Воздействие загрязнения воздуха в городах и сельской местности: ДНК и белковые аддукты и влияние генотипа глутатион-S-трансферазы на уровни аддуктов.

Внутр. Arch. Ок. Environ. Здоровье

,

68

,

170

–176,17

Кульюкка, Т., Савела, К., Вааранринта, Р., Мутанен, П., Сорса, М. и Пелтонен К. (

1998

) Низкий ответ на аддукты ДНК лейкоцитов у рабочих в сильно загрязненной среде коксования.

J. Occup. Environ. Med.

,

40

,

529

–537,18

Карстенсен, У., Янг, К., Левин, Дж. -О., Эстман, К., Нильссон, Т., Хемминки, К. и Хагмар К.(

1999

) Генотоксическое воздействие на рабочих.

Сканд. J. Work Environ. Здравоохранение

,

25

,

24

–32,19

Мелман, М.А., Мумтаз, М.М., Фарун, О. и Де Роса, C.E. (

1997

) Влияние полициклических ароматических углеводородов на здоровье.

J. Clean Technol. Environ. Toxicol. Ок. Med.

,

6

,

1

–22.20

Дениссенко М.Ф., Пао А., Тан М.С. и Пфайфер, Г. (

1996

) Предпочтительное образование аддуктов бензо (а) пирена в горячих точках мутаций рака легких в p53.

Science

,

274

,

430

–432,21

Park, S.S., Kikkawa, Y., Goldring, I.P., Daly, M.M., Zelefsky, M., Shim, C., Spierer, M. и Морита Т. (

1977

) Модель курения сигарет у гончих собак на животных.

Am. Преподобный Респир. Дис.

,

115

,

971

–979,22

Adamson, A.W. (1982) Физическая химия поверхностей . Джон Вили, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк.

23

Герде, П. (1999) Пылевой пистолет — генератор и генерация аэрозолей.Патент США 6 003 512.

24

Gerde, P. и Scholander, P. (

1989

) Скорость массопереноса полициклических ароматических углеводородов между частицами микронного размера и окружающей их средой — теоретические оценки.

Окружающая среда. Перспектива здоровья.

,

79

,

249

–258,25

Герде, П., Стивенс, Т. и Даль А. (

1998

) Метод быстрого сжигания для точного определения низких уровней трития в биологических образцах.

Toxicol.Методы

,

8

,

37

–44,26

Скотт Г.Г., Стивенс Дж.А., Рорбахер К.Д., Торнтон-Мэннинг Дж. Р. Герде, П. и Даль А. (

1998

) ВЭЖХ определение полициклических ароматических углеводородных метаболитов, меченных тритием, в субфемтомольном диапазоне.

Toxicol. Методы

,

8

,

17

–25,27

Sun, J.D., Wolff, R.K., Maio, S.M. и Барр, Э. (

1989

) Влияние адсорбции на частицы технического углерода на удерживание и метаболическую активацию бензо (а) пирена в легких крыс после ингаляционного воздействия или интратрахеальной инстилляции.

Вдых. Toxicol.

,

1

,

1

–19,28

Снайпс, M.B. (

1989

) Долгосрочное удержание и удаление частиц, вдыхаемых видами млекопитающих.

Крит. Rev. Toxicol.

,

20

,

175

–211,29

Герде, П., Муггенбург, Б.А., Торнтон-Мэннинг, Дж. Р., Льюис, Дж. Л., Пион, К. Х. и Даль А. (

1997

) Бензо [ a ] пирен в экологически значимой дозе медленно всасывается и интенсивно метаболизируется в эпителии трахеи.

Канцерогенез

,

18

,

1825

–1832,30

Герде П., Мединский М.А. и Бонд, J.A. (

1991

) Полициклические ароматические углеводороды, ассоциированные с частицами — переоценка их возможной роли в легочном канцерогенезе.

Toxicol. Прил. Pharmacol.

,

108

,

1

–13,31

Burtscher, H., Kunzel, S. и Хуглин, С. (

1998

) Определение характеристик частиц в выхлопе двигателя внутреннего сгорания.

J. Aerosol Sci.

,

29

,

389

–396,32

Burtscher, H. и Шмидт-Отт, А. (

1986

) In situ измерение адсорбции и конденсации полиароматических углеводородов на сверхмелкозернистых частицах углерода с помощью фотоэмиссии.

J. Aerosol Sci.

,

17

,

699

–703,33

Natusch, D.F.S. и Томкинс, Б.А. (1978) Теоретическое рассмотрение адсорбции паров полиядерных ароматических углеводородов летучей золой на угольной электростанции.В книге Джонс П.В. и Freudenthal, R.I. (eds) Полиядерные ароматические углеводороды . Raven Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Vol. 3. С. 145–153.

34

Уэда, С., Кавамура, К. Исии Н., Мацумото С., Хаяси К., Окаясу М., Сайто М. и Сакураи, I. (

1984

) Ультраструктурные исследования поверхностного выстилающего слоя (SLL) легких. Часть III.

J. Jpn. Med. Soc. Биол. Интерф.

,

15

,

67

–88,35

Петтенаццо, А., Джобе, А., Хамме, Дж., Зайднер, С.и Икегами М. (

1988

) Удаление поверхностно-активного фосфатидилхолина через верхние дыхательные пути у кроликов.

J. Appl. Physiol.

,

65

,

2151

–2155,36

Girod, S., Fuchey, C., Galabert, C., Lebonvallet, S., Bonnet, N., Ploton, D. и Пушель, Э. (

1991

) Идентификация фосфолипидов в секреторных гранулах респираторных клеток подслизистой железы человека.

J. Histochem. Cytochem.

,

39

,

193

–198.37

Хармсен, А., Муггенбург, Б., Снайпс, Б., и Байс, Д. (

1985

) Роль макрофагов в перемещении частиц из легких в лимфатические узлы.

Science

,

230

,

1277

–1280,38

Lundborg, M., Lind, B. и Camner, P. (

1984

) Способность альвеолярных макрофагов кролика растворять металлы.

Exp. Lung Res.

,

7

,

11

–22,39

Нюберг, К., Йоханссон, У., Рундквист, И.и Camner, P. (

1989

) Оценка pH в индивидуальных фаголизосомах альвеолярных макрофагов.

Exp. Lung Res.

,

15

,

499

–510,40

Wolterbeek, A.P.M., Schoevers, E.J., Rutten, A.A.J.J.L. и Ферон В.Дж. (

1995

) Критическая переоценка интратрахеального введения бензо (а) пирена сирийским золотым хомячкам в качестве модели канцерогенеза дыхательных путей.

Cancer Lett.

,

89

,

107

–116.41

Weibel, E.R. и Гил, Дж. (1977) Структурно-функциональные отношения на альвеолярном уровне. На Западе Дж. (ред.) Биоинженерные аспекты легких. Марсель Деккер, Нью-Йорк, Нью-Йорк, стр. 1–81.

42

Герде, П., Муггенбург, Б.А. и Хендерсон, Р.Ф. (

1993

) Распределение полициклических ароматических углеводородов в дыхательных путях гончих собак: III. Механизмы дозиметрии.

Toxicol. Прил. Pharmacol.

,

121

,

328

–334.43

Герде, П., Муггенбург, Б.А., Гувер, доктор медицины. и Хендерсон, Р.Ф. (

1993

) Распределение полициклических ароматических углеводородов в дыхательных путях гончих собак: I. Альвеолярная область.

Toxicol. Прил. Pharmacol.

,

121

,

313

–318,44

Кривошип, Дж. (1975) Математика диффузии . Кларендон Пресс, Оксфорд, Великобритания.

45

Йе, Х.С., Каддихи, Р.Г., Фален, Р.Ф. и Чанг, И.Ю. (

1996

) Сравнение расчетных отложений частиц в дыхательных путях на основе предложенной модели NCRP и новой МОДЕЛИ ICRP66.

Aerosol Sci. Technol.

,

25

,

134

–140,46

Мольер, М., Фот, Х., Каль, Р. и Каль, Г.Ф. (

1987

) Метаболизм бензо (а) пирена в комбинированной перфузионной системе печень-легкие крысы.

Токсикология

,

45

,

143

–154,47

Томпсон, К.Л., Маккой, З., Ламберт, Дж. М., Андрис, М.Дж. и Люсьер, Г.В. (

1989

) Взаимосвязь между метаболизмом бензо (а) пирена, бензо (а) пирен-диол-эпоксидом: образование аддукта ДНК и обмены сестринских хроматид в лимфоцитах человека от курильщиков и некурящих.

Cancer Res.

,

49

,

6501

–6511,48

Fung, J., Thomas, P.E. и Иба, М. (

1999

) Цитохром P4501A1 в лимфоцитах периферической крови крыс: индуцируемость in vivo и биоактивация бензо (а) пирена в анализе мутагенности Salmonella typhimurium in vitro.

Mutat. Res.

,

438

,

1

–12.

© Издательство Оксфордского университета

Генераторы радионуклидов in vivo для диагностики и терапии

Генераторы радионуклидов in vivo позволяют использовать сложные комбинации физических и химических свойств для медицинской диагностики и терапии.Возможно, наиболее известным генератором in vivo является ²¹² Pb / ²¹² Bi, который использует преимущества увеличенного периода полураспада ²¹² Pb для целевой доставки терапевтического короткоживущего α -эмиттера ²¹² Bi. Часто, как в случае ⁸¹ Rb / ⁸¹ Kr, для диагностической ценности полагаются химические изменения, происходящие в результате трансмутации родителя. В других случаях, таких как расширенные цепочки альфа-распада, химические изменения могут привести к нежелательным последствиям.В этой статье рассматриваются некоторые распространенные и не очень распространенные генераторы in vivo с целью понимания их ценности в медицине и медицинских исследованиях. В настоящее время это актуально в свете недавнего стремления к использованию альфа-излучателей в таргетных методах лечения, которые часто имеют расширенные цепочки распада.

1. Введение

Медицинский потенциал радиации был признан почти с момента открытия радиоактивности. В самых первых медицинских применениях изолированные образцы встречающихся в природе α -излучателей использовались для лечения рака (например,г., [1] или в обзоре [2]). В этих случаях терапевтическая польза (или вред) частично объяснялась продуктами радиоактивного распада, называемыми дочерями, первоначально введенных радионуклидов, называемых родителями. Производя дочь в теле, родители, которым вводят лекарства, действуют как «генераторы in vivo».

Термин «генератор in vivo» впервые появился в тезисе конференции Mausner et al. [3], обсуждая использование нацеленных моноклональных антител (mAb) с долгоживущими родительскими радионуклидами, которые распадаются на короткоживущие дочерние радионуклиды.Идея заключалась в том, чтобы объединить длительный период полураспада родителя с высокой энергией распада дочери для достижения высокодозной направленной лучевой терапии. Внедряя генераторы in vivo, они предложили преодолеть физическое ограничение радионуклидной терапии, когда нуклиды с высокой энергией распада, как правило, имеют период полураспада, слишком короткий для целенаправленной системной терапии. Изменения в биохимических взаимодействиях после распада также используются с помощью генераторов in vivo, примером которых является система генераторов in vivo.Там родительский ⁸¹ Rb ⁺ (h) накапливается в клетках из-за его химического сходства с K ⁺ . После распада инертная метастабильная дочерняя (е) дочерняя (е) покидает клетки посредством диффузии, что позволяет количественно оценить перфузию тканей [4].

Эти примеры выдвигают на первый план два основных применения генераторов in vivo, которые аналогичны использованию радиоактивности in vivo: диагностика и терапия (краткий обзор Rösch and Knapp 2003 [5]). В целом преимущество генераторов in vivo заключается в объединении ядерных и химических свойств родительских и дочерних нуклидов для лучшей диагностики или лечения физиологических состояний.Этот обзор предназначен для охвата многих генераторов in vivo, которые использовались клинически и доклинически для визуализации и терапии. Также обсуждаются последствия и соображения их использования, особенно в свете терапевтических α -эмиттеров, которые имеют протяженные цепочки распада. Идеальное освещение уникальных преимуществ, предоставляемых генераторами in vivo, вдохновит их на будущие применения и расширит палитру ядерных и химических свойств, доступных для медицины.

2.Высвобождение и перераспределение дочерних радионуклидов

Наиболее важным фактором при использовании генератора in vivo являются химические последствия родительского распада. Во многих случаях химического изменения одного атомного номера на другой достаточно, чтобы вызвать резкое различие между химией родительского и дочернего (например, переход от щелочного рубидия к благородному криптону). Однако даже когда родитель и дочь имеют почти идентичное химическое поведение, как при переходах между лантаноидами, все еще существует возможность химического изменения из-за атомных эффектов ядерного распада.Молекулярные изменения, вызванные ядерными реакциями, известны как реакции Сцилларда-Чалмерса, первоначально описанные Сциллардом и Чалмерсом в 1934 году как средство разделения изотопов йода после химических разрушений, вызванных захватом нейтронов [6]. С тех пор было несколько реакций типа Сцилларда-Чалмерса, описанных с целью производства медицинских изотопов [7] и особенно в реакциях генератора (например, [8]).

Распространяя эту концепцию на генераторы in vivo, важно понимать обстоятельства, которые приводят к разнице между химией родительского и дочернего компонентов.Это связано с тем, что в большинстве случаев медицинские радионуклиды используются в качестве меток на химически специфичных «нацеливающих» молекулах, таких как пептиды, антитела или небольшие молекулы, специфичные для рецепторов и переносчиков. При использовании генератора in vivo в этих целевых системах у дочери есть две возможности отделиться от родителя либо в результате элементарных различий между родителем и дочерью, либо в результате физического и химического нарушения, вызванного сам ядерный распад.В зависимости от предполагаемого использования генератора смещение дочерней части молекулы-мишени может быть преимуществом или недостатком, и поэтому важно понимать, когда ожидается смещение, и понимать последствия этого смещения.

В серии статей Zeevaart et al. описали физические соображения, когда ожидается химическая перегруппировка [9–12]. Их первый подход состоял в том, чтобы посмотреть, может ли отдача дочернего ядра после β -распада, с учетом испускаемого нейтрино и электрона, обеспечить достаточную энергию для отделения дочернего ядра от сильных полидентатных хелатов.Общий вывод из их расчетов состоит в том, что в большинстве случаев энергия связи хелата слишком высока, чтобы ее можно было преодолеть небольшим количеством энергии, участвующей в ядерной отдаче. Например, для пары ⁹⁰ Sr / ⁹⁰ Y в комплексе с 1,4,7,10 тетраазациклододеканом 1,4,7,10 тетрауксусной кислотой (DOTA) только 1% всех β -распадов привел к вывих дочери ⁹⁰ Y [10]. Распады с внутренним переходом (IT) также согласуются с устойчивым хелатированием, сохраняющимся при низкоэнергетической отдаче, например, с переходом в, что приводит к отсутствию наблюдаемой дислокации дочернего атома из стабильных хелатных структур с DOTA [13].Однако для других режимов распада физическая энергия отдачи может намного превышать энергию связи. Так обстоит дело с распадом ²¹³ Bi α , где отдача составляет порядка 100 кэВ по сравнению с энергией связи дочернего Pb (II) с повсеместно распространенными хелаторами DOTA или его амидным производным: 2- ( 4-изотиоцианотобензил) -1,4,7,10-тетрааза-1,4,7,10-тетра- (2-карбамонилметил) циклододекан (TCMC) в несколько электронвольт.

Распады электронного захвата (EC) также эффективны при высвобождении дочерних нуклидов из сильных хелатов, как это наблюдалось с ¹⁴⁰ Nd и ¹³⁴ Ce.В этих случаях каскад электронов Оже, следующий за ядерным поглощением электрона внутренней оболочки, вызывает атомные перестройки, которые обходят хелатирование. В аналогичных оже-процессах, таких как распад ¹⁶⁵ Er, подсчитано, что процесс автоионизации после перехода на ¹⁶⁵ Ho оставляет дочерний элемент в нестабильном и сильно окисленном состоянии, в среднем теряя 7,6 электронов за распад [14]. . Экспериментальные наблюдения за распадом радиолантаноидов методом ЭХ согласуются с выводом о том, что дочери не сохраняют химическое состояние родителей после потери такого количества электронов [8].Тот же вывод справедлив и для аналогичного процесса внутреннего преобразования (IC). Например, при распаде DOTA-связанного ¹⁶⁶ Dy 72% всех распадов приводят к индуцированному IC оже-каскаду, и стабильно 72% дочерних атомов ¹⁶⁶ Ho свободны от DOTA [10], что показывает, что делокализация — это реакция Сцилларда-Чалмерса. Как обсуждалось Zeevaart et al. [10] и Нат и др. [15], одна из возможностей противодействия оже-индуцированной дислокации дочерних атомов заключается в конъюгировании ионов металла через лиганд с обширной делокализованной системой π -электронов, такой как гем.Такие лиганды способны гасить так называемый «кулоновский взрыв», перемещая электроны к металлическому центру с сопоставимыми временными масштабами с оже-каскадом.

В целом, общее правило для прогнозирования делокализации в генераторах in vivo состоит в том, что, когда дочерний и родительский нуклид могут образовывать стабильные комплексы с биоконъюгатно-хелатным фрагментом, родительские EC, IC и альфа-распады будут вызывать дислокацию дочернего нуклида. , тогда как β и распад IT обычно оставляют дочь в химическом состоянии родителя.

3. Возможные генераторы in vivo

В таблице 1 приведен список некоторых генераторов in vivo, адаптированных из Рёша и Кнаппа [5]. Данные были получены из Национального центра ядерных данных [16].

Ткань .	Водорастворимый .	Органический экстрагируемый .	BaP родительский .
Периферическое легкое	16 ± 6	50 ± 7	34 ± 13
Лимфатические узлы	22 ± 3	49 ± 16	296
296 ± 17
296 ± 17
296 ± 17
Ткань .	Водорастворимый .	Органический экстрагируемый .	BaP родительский .
Периферическое легкое	16 ± 6	50 ± 7	34 ± 13
Лимфатические узлы	22 ± 3	49 ± 16 0	296 ± 17	296 ± 17

9021 9021 9022 Rb 9006 91 α Родительский Распад Дочерний Распад 9022 44 Sc 4 ч ПЭТ 52 Fe EC / 8.3 ч 21 мин ПЭТ 62 Zn EC / 9,2 час 62 Cu 9,7 мин EC 4,6 ч IT 13 с SPECT 99 Mo 66 h 6.0 ч SPECT 134 Ce EC 3,2 d 134 La 6,5 мин ПЭТ 14022 906 Nd 3,4 140 Pr 3,4 мин ПЭТ Терапия 66 Ni 2,3 d мин β 103 Pd EC 16 d EC 46 мин Шнек 6 11222 Pd 112 Ag 3,14 h β 166 Dy 3,4 d 166 Ho 1.12 d β 212 Pb 10,64 h 212 Bi a 1,01 h α 76 α 76 45,6 мин 209 Pb 3,3 час α 223 Ra α 9021 9021 9021 906 21 Цепь α 225 Ac α 10.0 d Цепь α 227 Th α 18,7 d Цепь 6 906 908

4. Генераторы in vivo для диагностики

4.1. Общие принципы

Как указано выше, основной целью применения генераторов in vivo для визуализации и диагностики является либо сочетание длительного периода полураспада родительского нуклида с короткоживущим дочерним диагностическим излучением, либо использование преимуществ химического изменения после родительский распад, который может дать информацию о месте родительского распада.Первый концептуально прост и усложняется только возможным химическим изменением после распада. Одним из прекрасных примеров, когда практически нет опасений по поводу химического изменения после распада, является использование, который распадается через IT на свою дочернюю, излучающую позитроны, без изменения своего химического состояния [13]. Таким образом, становится возможным рассматривать радионуклид как просто долгоживущий радионуклид позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Несмотря на простоту, эта разработка связана с критическими аргументами, представленными Mausner et al.: существует обратная зависимость между энергией, доступной для распадов, опосредованных слабыми силами, и временем жизни ядер [3]. На богатой протонами стороне диаграммы нуклидов этот факт наряду с обрезанием массы покоя позитронов и конкурентным режимом распада ЭК сильно ограничивает количество долгоживущих β ⁺ -эмиттеров. Это приводит к нехватке долгоживущих радионуклидов ПЭТ. Для сравнения, количество β ⁺ -эмиттеров с разветвлением позитронов более 10% с периодом полураспада между 12 часами и 10 сутками равно 10, тогда как на богатой нейтронами стороне диаграммы имеется более 70 нуклидов. которые подвергаются распаду с теми же ограничениями на период полураспада [16].Следовательно, добавление долгоживущих генераторов -эмиттеров in vivo вносит необходимое расширение в список доступных нуклидов для ПЭТ. Другие пары генераторов ПЭТ in vivo обладают такими же длительными периодами полураспада и химическим составом, что и ¹³⁴ Ce и ¹⁴⁰ Nd, но у этих генераторов есть дополнительная особенность, заключающаяся в том, что дочерние нуклиды не сохраняют исходную химическую форму, а освобождаются после начальный распад ЭК [8]. Свободные радиометаллы могут вводить в заблуждение количественные показатели ПЭТ и ОФЭКТ, поскольку они часто накапливаются в очагах заболевания и других тканях [17–20].

Не все диагностические генераторы in vivo, представленные в таблице 1, использовались в клинических или доклинических исследованиях, но некоторые из них привели к интересным результатам. Ниже приведены примеры использования диагностических генераторов in vivo. Описание начинается с одного из первых генераторов in vivo, ⁸¹ Rb /, который полагается на химическое изменение перехода от рубидия к криптону для получения желаемой диагностической информации.

4.2.

⁸¹ Rb / ^81m Kr

Одно из первых целевых применений генератора in vivo — ⁸¹ Rb / для визуализации перфузии.Первоначально система была разработана как внешний генератор вдыхаемого газа для исследований легочной вентиляции (например, [21, 22]). Гамма-излучение 190 кэВ хорошо настроено для ОФЭКТ и гамма-камер, а короткий период полураспада позволяет быстро повторять исследования коротких физиологических процессов. Однако одно из наиболее важных применений связано с генератором in vivo, который получается после инъекции родительского ⁸¹ Rb.

Рубидий имитирует калий и накапливается в клетках, тогда как криптон инертен, свободно диффундирует через клеточные мембраны и уносится кровотоком.В 1971 году Джонс и Мэтьюз [4] представили концепцию измерения перфузии тканей с помощью генератора in vivo путем определения скорости, с которой уносится от тканей, содержащих ⁸¹ Rb: скорость пропорциональна перфузии. После первого прохождения через легкие газообразный криптон покидает кровоток. На практике их метод просто требует одновременного количественного определения и содержания ⁸¹ Rb в интересующем органе, что, как они показывают, легко достигается с помощью детектора из иодида натрия или германия высокой чистоты.Далее они демонстрируют экспериментальное измерение перфузии в имитационной системе, где ⁸¹ Rb улавливается катионообменной смолой и смывается контролируемым потоком деионизированной воды над смолой. Несколько других примеров использования ⁸¹ Rb / в качестве генератора in vivo можно найти в литературе [23–25].

4.3.

⁵² Fe / ^52m Mn

Генератор ⁵² Fe / in vivo потенциально предоставляет большой объем биологической информации, хотя этому препятствует тот факт, что и родитель, и дочь испускают позитроны.Поскольку ПЭТ основывается на обнаружении аннигиляционных фотонов при 511 кэВ, традиционный ПЭТ не может отличить ⁵² Fe от распада. Соответствующие ветви позитронов составляют 55,5% для ⁵² Fe и 96,8% для. Несмотря на эту трудность, пара остается желательной или, по крайней мере, неизбежной в качестве индикатора ПЭТ для распределения биологического железа. Транспорт железа в организме особенно важен, поскольку неправильный транспорт железа связан с рядом заболеваний, а отслеживание распределения железа в добавках и лекарствах важно для разработки лекарств [26].Однако единственным изотопом железа, излучающим β ⁺ с подходящим периодом полураспада для биологического отслеживания, является ⁵² Fe. Чтобы выявить вклад ⁵² Fe в отслеживание железа, Любберинк и его коллеги оценили клинические данные инъекций стабилизированного сахарозой ⁵² Fe вместе с забором крови и определили тканезависимые поправочные коэффициенты [27]. Аналогичный подход был использован Calonder et al. для исследования транспорта железа через гематоэнцефалический барьер у обезьян [28].Эти методы были дополнительно адаптированы для клинической оценки торговли железом у пациентов с болезнью Вильсона, состоянием, связанным с неправильным переносом ионов металлов [29].

4.4.

¹⁴⁰ Nd / Pr, ¹³⁴ Ce / La

¹⁴⁰ Nd и ¹³⁴ Ce имеют почти идентичные свойства: оба являются легкими лантаноидами, имеют примерно 3d период полураспада и распадаются чисто под действием ЭК на короткие — проживало β ⁺ -излучающих дочерей. Эти нуклиды обсуждаются из-за их терапевтического потенциала из-за оже-эмиссии от родительского распада с последующей высокоэнергетической эмиссией β от дочерей [30, 31].Недостатком этих пар является то, что распад ЭК родителей освобождает дочерей от векторов-мишеней. С дозиметрической точки зрения это проблематично, потому что позитроны высоких энергий могут испускаться далеко от клеток-мишеней. Lubberink et al. утверждают, что в случаях, когда векторы-мишени интернализуются в клетках, дочерние распады будут происходить внутри клетки-мишени [31]. В доклинических моделях животных одним из способов определить, происходят ли распады дочери в тех же тканях, что и родительская, является ПЭТ-визуализация до и после умерщвления животного.Предземное изображение покажет результат биологического перераспределения дочери, а посмертное изображение покажет родительское распределение. В тех случаях, когда у дочери высокий доступ к кровотоку, может произойти высокий уровень перераспределения. Когда ткани-мишени сохраняют дочерние клетки, это может указывать на то, что вектор нацеливания будет подходящим для лучевой терапии с генераторами in vivo. Напротив, когда целевые ткани не удерживают дочерей, может быть целесообразно реализовать предварительный таргетинг (например,g., [32]), поскольку перераспределение дочерей может указывать на то, что вектор нацеливания доступен из кровотока.

4.5.

⁶² Zn / ⁶² Cu

Подобно роли ⁵² Fe / в качестве пары ПЭТ для обнаружения железа, система ⁶² Zn / ⁶² Cu потенциально полезна в качестве индикатора для биологического цинка. Другие области применения включают иммунопЭТ [33] или визуализацию малых молекул [34, 35]. В этих случаях позитронная ветвь в родительском элементе выражена не так ярко, всего 8%.Следовательно, в ПЭТ-визуализации с генератором in vivo преобладают позитроны, испускаемые ⁶² Cu, у которого есть 10-минутный период полураспада для перераспределения. Дополнительные исследования последствий перераспределения помогут оценить ⁶² Zn / ⁶² Cu в качестве радиоактивной метки ПЭТ.

5. Терапевтические генераторы in vivo

5.1. Общие принципы

Целенаправленная лучевая терапия может быть определена как использование радиоактивно меченных молекул в качестве средства доставки цитотоксического количества радиации к месту заболевания для лечения патологического состояния (т.е.э., рак, ревматоидный артрит) [36]. Когда излучение взаимодействует с биологическими тканями, его энергия поглощается окружающими тканями, и, если достаточно, орбитальный электрон выбрасывается, что приводит к ионизации. Ионизированные молекулы (обычно вода) приводят к образованию свободных радикалов, которые затем могут вызывать повреждение клеточных компонентов (например, ДНК), что приводит к гибели клетки [37]. Этот процесс использует высокоэнергетические выбросы, такие как α -частиц, β -частиц, или оже-электроны с более низкой энергией, как средство разрушения клеточной ДНК.

В конечном итоге цель лучевой терапии состоит в том, чтобы доставить максимальную дозу облучения к нездоровым клеткам при минимальном облучении здоровых клеток. Одним из важных факторов, который необходимо учитывать, является линейная передача энергии (ЛПЭ), которая описывает соотношение между количеством переданной энергии и расстоянием, пройденным продуктом излучения. Преимущество α -эмиттеров состоит в том, что они обладают высокой ЛПЭ по сравнению с β -эмиттерами. Например, α -частицы могут иметь значения LET в диапазоне от 80 до 100 кэВ / µ м, в то время как β -частицы имеют LET равную 0.2 кэВ / µ м [38]. Учитывая эти ограничения, важно учитывать вектор нацеливания, используемый при разработке целевых радиотерапевтических агентов. Необходимо учитывать такие критерии, как селективность, специфичность и интернализация, а также размер опухоли в случае онкологических заболеваний. Диапазон α -частицы может составлять всего несколько диаметров клеток (40–80 µ мкм), что позволяет нацеливаться на небольшие кластеры клеток, микрометастазы и отдельные клетки [38, 39].С другой стороны, выбросы β- -частиц имеют гораздо более длинный путь (0,8–5 мм), и поэтому излучение не обязательно оседает в том же месте, что и вектор нацеливания, что может привести к повреждению окружающей здоровой ткани. [38, 40].

Несмотря на это, большинство таргетных радиотерапевтических средств, используемых в клинике, представляют собой β -излучатели [41]. Фактически, в 2013 году первым изотопом α -излучающим, который был одобрен для рутинного клинического использования, был ²²³ Ra, который получил одобрение от Ассоциации по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и Европейской комиссии (EC) [42].Это несоответствие, вероятно, связано с тем, что большинство излучающих α радионуклидов обладают периодом полураспада, который не подходит для клинического применения [36]. Во-первых, короткие периоды полураспада ограничивают использование нацеленных векторов с длительным временем циркуляции крови, таких как mAb. И наоборот, изотопы с более длительным периодом полураспада могут быть вредными из-за их высокой ЛПЭ, где существует больший риск токсичности в результате облучения здоровых тканей во время циркуляции. Одним из решений является выполнение прямых инъекций в пораженную ткань; однако это не всегда возможно в случае микрометастазов.Способ обойти эту проблему — использовать генераторы in vivo.

Преимущество системы генератора in vivo при применении в лучевой терапии состоит в том, что более долгоживущий родительский изотоп может выводиться из кровообращения и здоровых тканей, в то время как его дочерние элементы с высокой ЛПЭ будут накапливаться в пораженной ткани. Это приведет к снижению дозы облучения здоровых тканей и увеличению дозы облучения в целевом участке. В частности, можно минимизировать количество вводимой радиоактивности [39].Проблемы, возникающие при использовании генераторов in vivo для лучевой терапии, аналогичны проблемам, возникающим при диагностической визуализации. Достижение адекватной удельной активности; включение лигандов, которые образуют стабильные комплексы как с родительскими, так и с дочерними изотопами; и снижение токсичности из-за потери изотопов в результате энергии отдачи во время распада от родителя к дочери — все это вопросы, которые необходимо тщательно рассмотреть, прежде чем применять этот подход [43].

Ниже приведены некоторые примеры генераторов in vivo, которые использовались для доклинических и клинических применений лучевой терапии.Хотя каждая пара страдает от некоторых из описанных выше проблем, были предприняты усилия, чтобы преодолеть эти проблемы или использовать их в своих интересах для достижения положительного результата.

5.2.

²¹² Pb / ²¹² Bi

Свинец-212 был исследован в качестве генератора in vivo для доклинических и клинических терапевтических применений с использованием различных систем mAb для прямого нацеливания и предварительно нацеленной лучевой терапии [44–46]. Обычно его использовали для нацеливания на рецептор эпитермального фактора роста человека (HER2) [45].Он подвергается распаду с образованием ²¹² Bi, α -эмиттера с периодом полураспада 60 мин (таблица 1). Обычно он включается в биологические молекулы с использованием хелатирующих лигандов, таких как DOTA и 2- (4-изотиоцианотобензил) -1,4,7,10-тетрааза-1,4,7,10-тетра- (2-карбамонилметил) циклододекан. (TCMC) [47–49].

При использовании этой системы возникли трудности из-за нестабильности дочерней системы ²¹² Bi. В многочисленных исследованиях сообщалось о 30-40% потере ²¹² Bi через 4 часа из-за нестабильности комплекса [ ²¹² Bi] Bi-DOTA [44, 49].Термодинамическую стабильность родительского комплекса Pb-DOTA и дочернего комплекса Bi-DOTA тестировали с использованием изотопов ²⁰³ Pb (II) и ²⁰⁶ Bi (III). Интересно, что скорость химического обмена этих комплексов была очень медленной в водных растворах (pH 4-10) [48]. Расчетная энергия отдачи ядра ²¹² Bi недостаточна для разрыва химической связи, и поэтому нестабильность комплекса объясняется плохой кинетической стабильностью комплекса ²¹² Bi-DOTA [39].Эта нестабильность вызвана радиационными событиями, которые происходят во время изотопного распада, в частности, внутренней конверсией γ -луча, испускаемого нуклидом [48]. Также было показано, что прямое мечение конъюгатов DOTA с ²¹² Bi менее эффективно, чем другие хелаторы, такие как диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA), в присутствии других комплексообразующих агентов, таких как лимонная кислота [50].

В результате любой из высвобожденных свободных ²¹² Bi будет попадать в здоровые ткани, не являющиеся мишенями, такие как почки [39].Были предприняты попытки получения лигандов, которые служат стабильными хелаторами как для ²¹² Pb, так и для ²¹² Bi. Лиганды, такие как диоктилтерефталат (DOTP), показали реассоциацию с ²¹² Bi, но ²¹² Pb продемонстрировали снижение стабильности при концентрациях ниже 1 мМ; поэтому его использование подходит только для индикаторов, не требующих высокой специфической активности [39]. Тем не менее, было показано, что генераторы ²¹² Pb / ²¹² Bi in vivo более эффективны при применении для интернализующих mAb, таких как трастузумаб, по сравнению с неинтернализирующими или неспецифическими mAb.Одно из преимуществ этой системы по сравнению с излучающим ⁹⁰ Y производным состоит в том, что поглощенная доза в очаге опухоли выше, благодаря более высокой ЛПЭ α -частиц [45]. Эти многообещающие доклинические результаты вдохновили на дальнейшие клинические исследования. [ ²¹² Pb] Pb-TCMC-трастузумаб показал себя многообещающим в качестве терапевтического средства для изотопов, излучающих β , после клинической оценки [46].

5.3.

²²⁵ Ac

Актиний-225 показал себя многообещающим в качестве генераторной системы in vivo для доклинических и клинических применений.Это изотоп с периодом полураспада 10 дней, который подвергается α -распаду и производит три α -излучающих радиоизотопа: ²²¹ Fr мин), ²¹⁷ At (мс) и ²¹³ Bi (мин. ) [38]. Доклиническая оценка ²²⁵ Ac-DOTA-трастузумаба показала повышенную выживаемость на мышиных моделях рака яичников [38]. Первоначально низкая стабильность in vitro и низкие радиохимические выходы наблюдались, когда mAb впервые функционализировали лигандом DOTA до радиоактивного мечения.Это было преодолено путем применения двухэтапного подхода, при котором хелатирующий лиганд сначала метят металлом, а затем конъюгируют с mAb. Хотя на первом этапе достигаются высокие выходы RCY (около 90%), конъюгация с антителом менее эффективна, что приводит к низкой кажущейся специфической активности [38]. Это может быть проблематично, если требуется высокая удельная активность; однако в целом терапия ²²⁵ Ac лучше подходит для интернализованных mAb, поскольку изотоп ²²¹ Fr, например, больше не может связываться с хелатирующим лигандом и диффундирует от вектора нацеливания [38].При анализе mAb, меченного ²²⁵ Ac, линтузумаб показал, что почечная токсичность и анемия могут вызывать беспокойство при использовании высоких доз у нечеловеческих приматов [51]. Клинические испытания с использованием низких доз этого агента продолжаются.

Другой стратегией борьбы с диффузией дочерних изотопов является использование инкапсулирующих липосом, наночастиц для связывания радиоактивности в целевом сайте. Например, липосомы пегилированного фосфатидилхолин-холестерина разных размеров и зарядов использовали для захвата ²²⁵ Ас.Ионные дочерние клетки, образующиеся после радиоактивного распада (Fr ¹⁺ , и Bi ³⁺ ), не диффундируют из липосом. Удержание последней продуцированной дочери ²¹³ Bi было намного лучше в липосомах большего размера. Использование этих липосом лучше подходит для локорегиональной терапии [52]. Возможно, более подходящая стратегия включает использование многослойных инкапсулирующих наночастиц, которые затем конъюгируются с mAb. В этой стратегии конъюгат наночастиц способен содержать дочерние элементы распада ²²⁵ Ac, связываясь с мишенями антител in vivo [53].Преимущество этих многофункциональных наночастиц — их химические свойства для удержания, функционализации и визуализации [53].

5.4.

²²⁷ Th

Торий-227 продемонстрировал свою полезность в качестве генератора in vivo. Одним из его преимуществ является то, что его можно легко получить из генератора ²²⁷ переменного тока по невысокой цене. Он имеет период полураспада 18,7 дня и распадается посредством испускания β -частицы с образованием множества изотопов, излучающих α — и β : ²²³ Ra, ²¹⁹ Rn, ²¹⁵ Po, ²¹¹ Pb. , ²¹¹ Bi и ²⁰⁷ Tl.Один из его наиболее клинически значимых дочерних изотопов — это ²²³ Ra. Этот щелочноземельный металл, ищущий кость, был клинически одобрен для лучевой терапии из-за его способности накапливаться в кости [54]. Поскольку он отделяется от лигандных систем, его нельзя использовать непосредственно для мечения нацеливающих векторов, но использование генератора ²²⁷ Th in vivo — способ обойти это. Подобно другим генераторам in vivo, обсуждаемым до сих пор, ²²⁷ Th лучше всего подходит для интернализации нацеливающих векторов, поскольку изотоп ²²³ Ra диссоциирует из лигандных систем.[ ²²⁷ Th] Th-DOTA-трастузумаб показал свою эффективность в подавлении роста ксенотрансплантатов рака молочной железы у мышей, однако он, по-видимому, лучше подходит для лечения микроскопических опухолей, чем быстрорастущих макрометастазов [47, 55].

5.5.

²²³ Ra

Из-за свойств щелочноземельных металлов Ra ²⁺ был использован для лечения метастазов в костях, так как он ведет себя аналогично Ca ²⁺ . Одним из самых последних клинически одобренных генераторов in vivo, используемых для лечения метастазов в кости, был агент Xofigo ²²³ Ra [56].Его вводят в виде раствора [ ²²³ Ra] RaCl. Изотоп ²²³ Ra имеет период полураспада 11,4 дня и распадается посредством испускания α -частицы с образованием ряда α и испусканием дочерних изотопов ( ²¹⁹ Rn, ²¹⁵ Po, ²¹¹ Pb, ²¹¹ Bi, ²¹¹ Po и ²⁰⁷ Tl) [54]. Одна из проблем при использовании β-излучателей для лечения метастазов в кости заключается в том, что их радиационное повреждение костного мозга всегда представляет опасность; поэтому их использование было ограничено для облегчения боли [54].По сравнению с излучающим щелочноземельным металлом ⁸⁹ Sr ²⁺ , ²²³ Ra ²⁺ показал гораздо более высокое поглощение костной тканью в доклинических моделях [54]. Использование ²²³ Ra является улучшением по сравнению с индикаторами, использующими ²²⁴ Ra, поскольку образовавшаяся дочерняя газообразная ²²² Rn будет диффундировать от целевого сайта [54].

5.6.

¹⁶⁶ Dy / ¹⁶⁶ Ho

О применимости системы генератора ¹⁶⁶ Dy / ¹⁶⁶ Ho in vivo впервые было сообщено в 1994 году.В отличие от других генераторов in vivo, используемых для лучевой терапии, обсуждавшихся до сих пор, дочерний изотоп фактически производит β ^— -частицу, которая полезна для терапии. Когда родительский изотоп ¹⁶⁶ Dy (h) координируется с системой лигандов DTPA, наблюдается высокая стабильность в сыворотке и in vivo. Это остается верным для комплекса после распада на дочь Ho (h) [57]. Было показано, что в комплексе с этилендиаминтетраметиленфосфонатом (EDTMP) ¹⁶⁶ Dy накапливается в скелетной ткани и поэтому может применяться для абляции костного мозга [58].

6. Обсуждение и заключение

Разработка генераторов in vivo в качестве диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов расширила сферу применения радиоизотопов в ядерной медицине. Их использование послужило способом применения радиоизотопов, которые в противном случае не были бы учтены, несмотря на то, что они демонстрируют желательные ядерные свойства для радиовизуализации и терапии (например, тип излучения, энергия излучения и ЛПЭ в случае терапии). Одним из многих преимуществ этих систем является то, что они могут обойти проблемы, связанные с короткими радиохимическими периодами полураспада, за счет использования более долгоживущего родительского изотопа.С практической точки зрения это устраняет некоторые временные ограничения, которые существуют при приготовлении короткоживущих радиофармацевтических препаратов (например, обеспечение наличия циклотрона на месте, осуществление реакций короткого радиоактивного мечения и ограничение расстояний для транспортировки). С биологической точки зрения это позволяет использовать нацеленные векторы с медленным очищением, такие как mAb. Прямое мечение вектора нацеливания с медленным очищением короткоживущим терапевтическим или диагностическим изотопом будет бесполезным, поскольку радиоизотоп будет распадаться, прежде чем достигнет своего целевого сайта.В то время как включение родительского изотопа, где это возможно, позволяет доставлять релевантный с медицинской точки зрения короткоживущий изотоп к цели после радиоактивного распада. В результате этот метод привел к разработке ряда радиофармацевтических препаратов на основе mAb, включающих различные системы генерации in vivo для доклинического и клинического использования.

В дополнение к проблемам, наблюдаемым с короткими периодами полураспада, менее часто используемые радиоизотопы часто обладают химическими свойствами, которые не позволяют им включаться в векторы-мишени с помощью типичных стратегий хелатирования.Это очевидно в случае ²²³ Ra, который обычно используется в свободной форме из-за его неспособности образовывать стабильные комплексы с обычно используемыми хелаторами. При использовании генератора ²²⁷ Th in vivo дочерний Ra-фрагмент ²²³ Ra продуцируется на участке-мишени после радиоактивного распада. Однако следует проявлять осторожность при применении этого подхода, потому что это требует, чтобы вектор нацеливания был интернализован, чтобы предотвратить диффузию дочернего изотопа в другие ткани.

Это приводит к одной из основных проблем, наблюдаемых при разработке генераторов in vivo для клинического использования.Необходимо учитывать нестабильность радиофармпрепарата, которая может возникнуть в результате химического превращения одного элемента в другой. Хотя это свойство было использовано в качестве преимущества при применении для интернализации нацеленных векторов для терапевтических применений, оно все же может быть вредным, особенно для диагностической визуализации. Когда дочерний изотоп высвобождается из вектора нацеливания, он может диффундировать в нецелевые ткани, что приводит к искажению результатов визуализации.

С недавнего одобрения Xofigo медицинское сообщество пользуется преимуществом использования α -излучателя в качестве терапевтического инструмента.Продолжаются попытки протестировать дополнительные генераторы in vivo в клинических испытаниях. Используя преимущество повышенной эффективности α -излучающих терапевтических средств, генераторы in vivo имеют преимущество в улучшении терапевтических результатов по сравнению с их испускающими β -аналогами в радиоиммунотерапии, что делает этот подход очень многообещающим для клинической онкологии.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Агентство по управлению здравоохранением

Добро пожаловать на веб-сайт Управления здравоохранения Флориды. Наша миссия — «Лучшее здравоохранение для всех жителей Флориды». Как поборники этой миссии, мы несем ответственность за управление программой Флоридской Медикейд, лицензирование и регулирование медицинских учреждений Флориды, а также за предоставление информации жителям Флориды о качестве получаемой ими помощи.

Каждый день мы ищем способы улучшить здравоохранение во Флориде.Мы наладили прочные партнерские отношения с другими агентствами и продолжаем развивать отношения с заинтересованными сторонами на всех уровнях в сообществах по всему штату. Агентство по управлению здравоохранением не смогло бы эффективно выполнять свою миссию без вашей помощи. Спасибо за сотрудничество и за возможность служить вам.

Агентство придает первостепенное значение безопасному и надежному обращению со всей защищенной медицинской информацией. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с нашим Уведомлением о политике конфиденциальности.

Просмотр советов и комитетов с участием AHCA

Новости агентства

10 сентября 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис подчеркивает успехи моноклональных антител в округе Паско (flgov.com)

8 сентября 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис объявляет об открытии новых участков для получения моноклональных антител в графствах Флаглер и Хайлендс (flgov.com)

7 сентября 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис объявляет о создании нового участка для моноклональных антител в округе Оцеола (flgov.com)

3 сентября 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис объявляет о создании нового сайта для моноклональных антител и освещает выздоровление пациентов в Пенсаколе (flgov.com)

2 сентября 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис сообщил об успехах лечения моноклональными антителами в Уэст-Палм-Бич (flgov.com)

1 сентября 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис отмечает успешное лечение моноклональными антителами в округах Ли и Бревард (flgov.com)

31 августа 2021 г.
Пациенты и медицинские работники Флориды одобряют усилия губернатора ДеСантиса по расширению доступа к лечению моноклональными антителами (flgov.com)

31 августа 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис отмечает успешное лечение моноклональными антителами в Джексонвилле, Тампе и Панама-Сити (flgov.com)

26 августа 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис объявляет о том, что завтра в округах Коллиер и Леон откроются новые государственные центры лечения моноклональными антителами (flgov.com)

25 августа 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис объявляет об открытии нового государственного центра лечения моноклональными антителами в деревнях (flgov.com)

24 августа 2021 г.
Губернатор Рон ДеСантис объявляет об открытии нового государственного центра лечения моноклональными антителами в округе Пинеллас (flgov.com)

Другие новости агентства …

Оповещения агентства

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

.